河北医科大学药学院 总目 没有理论上的总结和提高， 几乎所有的研究工作都是低水平 更化1 和提发油 上的模仿或简单的重复。 第6章 LiLi-geng 第9章生物膜 药物 什是重“减？ 第9章生物碱 卧文来脑彩中接的， 重斯碱有什房转的特成？ Alkaloids 泰何涯型坐斯碱？ 1… 和何则定业稀碱的化逆鼓拉？ 口兰将减才什么#米的生脸量丝) 4 目标要求门 目标要求☐ 1。掌掘生物隙的定义、存在形式。 6。掌握总生物碱的提取方法。 2. 7握生物减分离的基本原理 《.了解主要药用生物碱的分离方法及原理， 3.掌握生物破理化性质（性状、旋光性、溶 9.了解生物减的UYIR,MIS,NMR特征。 解性、检识和沉淀反应)。 10.了解生物减结构测定的实例。 4。業提生物碱灯碱性强弱与结构的关系。 5.了解生物敵C-N键裂解的反应及机理 天然药物化学教研室李力更教授 1
河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更教授 1 1 没有理论上的总结和提高， 几乎所有的研究工作都是低水平 上的模仿或简单的重复。 Li Li-geng 2 第 1 章 总 论 第 2 章 糖 和 苷 第 3 章 苯丙素类 第 4章 醌类化合物 第 5 章 黄酮类化合物 第 6 章 萜类和挥发油 第 7 章 三萜及其苷类 第 8 章 甾体及其苷类 第 9 章 生 物 碱 第10章 海洋天然药物 第11章 天然药物研究与开发 第12章 天然产物的结构修饰 总 目 录 ☞ 3 第9章 生 物 碱 Alkaloids 第9章 生 物 碱 Alkaloids 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更 教授 4 什么是生物碱？ 生物碱在自然界是如何存在的？ 生物碱有什么结构特点？ 生物碱有什么特殊的物理化学性质？ 如何检识生物碱？ 如何得到生物碱？ 如何确定生物碱的化学结构？ 生物碱有什么特殊的生物活性？ 5 目 标 要 求 1．掌握生物碱的定义、存在形式。 2．了解生物碱的主要结构类型及重要代表物 结构。 3．掌握生物碱理化性质（性状、旋光性、溶 解性、检识和沉淀反应）。 4．掌握生物碱碱性强弱与结构的关系。 5．了解生物碱 C-N 键裂解的反应及机理。 6 目 标 要 求 6．掌握总生物碱的提取方法。 7．掌握生物碱分离的基本原理。 8．了解主要药用生物碱的分离方法及原理。 9．了解生物碱的UV、IR、MS、NMR特征。 10．了解生物碱结构测定的实例
河北医科大学药学院 重点和难点 本章目 1定义、存在形式、主要结构类型 2.理化性质。 广第1节新述 3.碱性强弱与分子结构的关系 第2节生物碱分类及生源关系 4.提取方法。 第3节生物碱的理化性质 5.分离的基本原理 第4节生物碱的提取与分高 6.R、MS、NMR等波谱特征. 第5节生物碱的结构鉴定 生物碱是最重要的一类天然产物！ 第1节概述 General introduction 题￥圈江图 ★也是人类研究最早、最广泛应用 的一类天然有效成分。 1806年，德国药剂师从幕粟中分离得 从题由苦次公奥出触体化 到单体吗些(morphine)并应用于临床。 从天 如童*新 (m 。这一伟大功喷是人类开始利用纯天然产物 单体化合物作为药物的标志。 。第一个从植物中分离出来的生物碱单体 ★也是天然药物化学开始形成的标志 天然药物化学教研室李力更教授 2
河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更教授 2 7 重 点 和 难 点 1．定义、存在形式、主要结构类型。 2．理化性质。 3．碱性强弱与分子结构的关系。 4．提取方法。 5．分离的基本原理。 6．IR、MS、NMR 等波谱特征。 8 第1节 概 述 第2节 生物碱分类及生源关系 第3节 生物碱的理化性质 第4节 生物碱的提取与分离 第5节 生物碱的结构鉴定 本 章 目 录 ☞ 9 第1节 概 述 General introduction 10 生物碱 是最重要的一类天然产物！ ★ 也是人类研究最早、最广泛应用 的一类天然有效成分。 11 1806年，德国药剂师从罂粟中分离得 到单体吗啡（morphine）并应用于临床。 F. W. Sertürner （1783-1841，Germany） ☞ 第一个从植物中分离出来的生物碱单体。 HO O HO NCH3 12 从罂粟中首次分离出单体化合 物吗啡并应用于临床，开创了从天 然产物中寻找活性成分的先河。 ☞ 这一伟大功绩是人类开始利用纯天然产物 单体化合物作为药物的标志。 ★ 也是天然药物化学开始形成的标志
河北医科大学药学院 据报道：迄今为止，已从自然界 课外阅读： 中分离出约10.00多种生物碱。 史清文，李力更量长虹张烦丽.王于方. 天然药物化学学科的发琴以及与相关学科的关系 9 .中草药，2011,428)：1457-1463. 。目的应用于临床药物的生物减80余种。 一《全国医药产品大全》中收载的生物碱药物 及其制剂达60余种。 ★生物碱大多有明显、多种多样的生物活性 别：一麻黄中的麻黄或(ephedrine) 止作用 c苗连中的小壁r(berberine) 萝美木中的利血平(reserpine) ★对生物碱结构的研究也为合成 零喜树中的直树盟(camptothecine)抗 药物提供了重要线索，还由此研 心长春花中的长春藏(vinblastine)抗 发展人工合成的“生物碱”。 ★很多临床应用的止痛药物就是 例：从植物古桓(coca)中得到的古柯碱 根据马啡的化学结构设计合成的。 ),具有很强的局麻作用， 例：根据吗难 phine)的分子结构人工合成 麻醉剂牡冷工（定 procaine 通过对可卡因结构的研究和改 造合成了普 morphine prthidine 大降何 天然药物化学教研室李力更教授 3
河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更教授 3 13 课 外 阅 读 ： 史清文*, 李力更, 霍长虹, 张嫚丽, 王于方. 天然药物化学学科的发展以及与相关学科的关系 [J]. 中草药，2011, 42(8):1457-1463. 作者单位：河北医科大学药学院 14 ☞ 目前应用于临床药物的生物碱 ~ 80 余种。 ☞《全国医药产品大全》中收载的生物碱药物 及其制剂达~ 60 余种。 据报道：迄今为止，已从自然界 中分离出约 10,000 多种生物碱。 15 ☞ 麻黄中的麻黄碱（ephedrine） 止喘作用 ☞ 黄连中的小檗碱（berberine） 抗菌消炎 ☞ 鸦片中的吗啡（morphine） 镇 痛 ☞ 奎宁（quinine） 解热镇痛 ☞ 阿托品（atropine） 解 痉 ☞ 萝芙木中的利血平（reserpine） 降 压 ☞ 喜树中的喜树碱（camptothecine）抗 癌 ☞ 长春花中的长春碱（vinblastine） 抗 癌 ★ 生物碱大多有明显、多种多样的生物活性！ 例： 16 I’m a real caffeine molecule. ★ 对生物碱结构的研究也为合成 药物提供了重要线索，还由此研究 发展人工合成的“生物碱”。 N N N N O CH3 CH3 O CH3 17 ★ 很多临床应用的止痛药物就是 根据吗啡的化学结构设计合成的。 morphine prthidine 例：根据吗啡（morphine）的分子结构人工合成 了麻醉剂杜冷丁（派替定，prthidine）。 HO O HO NCH3 N CH3 COC2H5 O 18 例：从植物古柯（coca）中得到的古柯碱 （可卡因，cocaine），具有很强的局麻作用， 但毒性较大且易成瘾。 ☞ 通过对可卡因结构的研究和改 造合成了普鲁卡因（procaine）， 其结构更简单且毒性大大降低。 O N H2N C2H5 O C2H5 procaine NCH3 O OCCH3 O O cocaine
河北医科大学药学院 生物碱也是有机化学研究 课外阅读： 中最重要的领域之一。 用李力更，王于方，长虹付炎王史清文 天然药物化学史话： 。在对生物碱的研究过程中，发现和 天然产物化学研究的魅力 创新出很多新的反应、技术和理论，对 .中草药，2015,461： 天然有机化学和有机化学理论的发展起 非常重要的促进作用。 生物碱研究历史（筒介）：] 生物碱研究历史（简介）-2] >1817年，从金鸡纳树皮中分离出查宁。 >1818年，从番木整中得到马钱子碱。 >1803年，Dcr0sne首先从璃片中得到第 一个生物碱郑可订(narcotine).。 >1819年，发现了番木、胡 >1819年，德国药剂师C.RW.Meissne, 提出了“生物碱”的展名，建议将拉物中 * 晶，并在狗身上试验证明了麻醉作用。 网碱性的成分命名为生物碱(alkaloid)； >1820年，从秋水仙中分高出秋水仙碱： 生物研究历史（葡介）-3 生物研究历史（葡介） 多1821年，从咖啡豆中得到如肆因 >到1838年，发现约500个生物碱。 >1826年， 发现小来破 >到1950年 ,共发现约1000个生物碱 》1828年，从烟草中提取出尼古丁。 >到1968年，共3500个左右。 >1832年，从鸦片中分离出那碎因、可特因 》到1973年，共发现的5000个 》1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。 >到1980年，共发现达5500个左右. 》1871年，从山道年篱中得到山道年藏。 》至1989年，总约101个生物减被发现。 >1885年，从麻黄中得到底黄塞、伪底黄 城 天然药物化学教研室李力更教授 4
河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更教授 4 19 生物碱也是有机化学研究 中最重要的领域之一。 ☞ 在对生物碱的研究过程中，发现和 创新出很多新的反应、技术和理论，对 天然有机化学和有机化学理论的发展起 着非常重要的促进作用。 2020 课 外 阅 读 ： 郭瑞霞, 李力更*, 王于方, 霍长虹, 付 炎, 王 磊, 史清文*. 天然药物化学史话： 天然产物化学研究的魅力 [J].中草药, 2015, 46(14): 2019-2033. 作者单位：河北医科大学药学院 21 生物碱研究历史（简 介）-1 在生物碱被发现之前，已发现了乳酸、 酒石酸、苹果酸、没食子酸等。 1803年，Derosne 首先从鸦片中得到第 一个生物碱那可汀（narcotine）。 1806 年 德 国 药 剂 师 F. W. Sertürner （1783~1841）于从鸦片中提取出纯吗啡结 晶，并在狗身上试验证明了麻醉作用。 1817年，发现了吐根碱（emetine）。 22 1819年，德国药剂师 C. F. W. Meissner 提出了“生物碱”的概念，建议将植物中 弱碱性的成分命名为生物碱（alkaloid）。 1818 年，从番木鳖中得到马钱子碱。 1820年，从秋水仙中分离出秋水仙碱。 1819年，发现了番木鳖碱、胡椒碱。 生物碱研究历史（简 介）-2 1817年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁。 23 1821 年，从咖啡豆中得到咖啡因。 1826 年，发现小檗碱。 1828 年，从烟草中提取出尼古丁。 1832年，从鸦片中分离出那碎因、可待因。 1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。 1871年，从山道年篙中得到山道年碱。 1885年，从麻黄中得到麻黄素、伪麻黄素。 生物碱研究历史（简 介）-3 24 到 1838 年，发现约 500 个生物碱。 到 1950 年，共发现约 1000 个生物碱。 到 1968 年，共 3500 个左右。 到 1973 年，共发现约 5000 个。 到 1980 年，共发现达 5500 个左右。 至 1989 年，总约 10,000 个生物碱被发现。 生物碱研究历史（简 介）-4
河北医科大学药学院 生物球研究历史（葡介）5 生物研突历中（葡介）一6 我国赵学敏在《本草纲目拾遗 书中记述 动物，毒箭箭头涂抹的《毒药 就是生物碱类物质。 。该物质应是乌头碱(aconitine)。 。该物质是从南美特产的 市毒娃体液中提取的。 气家学家平发美约车老布 生物碱研究历史（葡介）：7 The Nobel Prize for Chemistry Winners 因生物减大多结构复杂，尽管从19世纪初 就提取到不少生物碱，但当时并未确定结构。 "For his investigations on portance,especially the (coniine)?的结构式。 alkaloio达” 对于复杂结构生物碱结构的确定， Great Britai 多数是在20世纪。 一为时天我中活村产的所特别是时 飞大迄今，已确定结构的生物碱达上万余种。 的研究成 蒙获1947年度Nbe。 题要文献资料： 重更文献资料，☐ 《Dictionary of Alkaloids》a=Edition) 《Dictionary of Alkaloids》:(Editiom) Authors:Ian W.Southon,John Buckingham Authors:John Buckingham,et al. Publisher:Chapman and Hall/CRC press Number of Pages Publisher:CRC press 1R0 Published:1989-01-15 Number of Pages:0 Published:2009 List price:$1,360.00 List price: 天然药物化学教研室李力更教授
河北医科大学药学院 天然药物化学教研室 李力更教授 5 25 据记载，南美印第安人早 在一千多年前就使用毒箭猎杀 动物，毒箭箭头涂抹的“毒药” 就是生物碱类物质。 ☞ 该物质是从南美特产的 箭毒蛙体液中提取的。 生物碱研究历史（简 介）-5 箭毒 cuckoo N OCH3 H CH3 N O O CH3O OH CH3 CH3 OH Cl Cl 26 我国赵学敏在《本草纲目拾遗》中曾记 载：中国在 17 世纪初《白猿经》一书中记述 了从乌头中提炼出砂糖样毒物作毒箭用。 生物碱研究历史（简 介）-6 OCH3 N OH OAc OCH3 CH3O Bz OH HO CH3O ☞ 该物质应是乌头碱（aconitine）。 比欧洲科学家早发现约200年左右。 27 因生物碱大多结构复杂，尽管从 19 世纪初 就提取到不少生物碱，但当时并未确定结构。 ★ 迄今，已确定结构的生物碱达上万余种。 生物碱研究历史（简 介）-7 ☞ 直到 1870 年用化学法 才搞清结构较简单的毒芹碱 （coniine）的结构式。 对于复杂结构生物碱结构的确定， 多数是在 20 世纪。 N H 毒芹碱 （coniine） Zn N N COOH [O] [O] 两次霍夫曼彻底 甲基化消除反应 28 Robert Robinson （1886 ~ 1975） Oxford University，Great Britain The Nobel Prize for Chemistry Winners: “For his investigations on plant products of biological importance, especially the alkaloids”. ★ 因为对天然植物中活性产物的研究，特别是对 生物碱的研究成就，荣获1947年度 Nobel化学奖。 29 重要文献资料： 《Dictionary of Alkaloids》(1st Edition) Authors: Ian W. Southon, John Buckingham Publisher: Chapman and Hall/CRC press Number of Pages: 1850 Published: 1989-01-15 List price: $1,360.00 30 重要文献资料： 《Dictionary of Alkaloids》(2st Edition) Authors: John Buckingham, et al. Publisher: CRC press Number of Pages: 2290 Published: 2009 List price: