第一节概念 由于近年医学的发展进步;使缺血再灌注损伤愈益受到重视。例如断肢再植和器官移植就 存在缺血肢体和器官的再灌注问题。又如动脉搭桥术后、溶栓疗法之后,休克治疗之后均可能 发生缺血与再灌注损伤。因而研究渐多,已成为一个医学重要问题。上述各种治疗方法十分有 效,应用渐广,所以我们要对这些疗法有时可能发生损伤的规律有所认识。 缺血后疏通血管或再造血管使组织得到血液的再灌注,本来是医师们的目的所在,而且事 实上在大多数情况下也确能收到良好的治疗效果。但在一定条件下(取决于缺血时间)再灌注 反而引起更加严重的后果。这不仅见于临床,而且也为不同种属(兔、大鼠、豚鼠、狗、猪 等)的大量动物实验所证明。这是一种反常(paradox)现象,称之为再灌注损伤 (reperfusion injury)。这类反常现象目前已知主要有: 钙反常(calciumparadox):这是1966年Zimmerman首先发现的,他在研究心兴奋-收缩 偶联时偶然观察到,当以无钙生理溶液灌流离体大鼠心脏很短时间(2分钟)后再以含钙正常 溶液灌注时,心脏发生严重的功能和结构变化;心脏电活动消失,机械活动停止;超微结构可 见严重的收缩带(肌纤维过度收缩,肌节分不清明暗带,粗细肌丝过度重合)、间盘分离、肌 膜破裂;生化学变化包括高能磷酸化合物耗竭,心肌酶、肌红蛋白及其他心肌蛋白以及钾离子 的释出,细胞内钙离子大量积聚而形成所谓钙超载(calcirm overload),后者成为细胞致死的 原因。钙反常对细胞的损伤程度与无钙灌流的时限有关,随无钙灌流时间的延长而加重。 氧反常(oxygenparadox):这是1973年h提出的概念,他在以大鼠离体心脏为很我人所 证实。其功能结构损伤类似钙反常但不如钙反常那样急剧。肌原纤维呈严重收缩带,线粒体肿 胀,嵴断裂,空泡化,肌浆网扩张;生化学变化与钙反常类似。氧反常损程度与缺氧时间、灌 流液温度、PH值以及重给氧时的氧分压有关。缺氧时间越长,温度及H值越高,给氧时的氧 分压越高,氧反常性损伤愈重。 缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury):其与氧反常不同之处在于既缺氧又缺营 养底物。这是在整体上所发现的现象。在整体动物实验中,结扎冠状动脉造成心肌缺血,梗塞 形成,当重新开放血液使心肌得到备注的重新藻流后,在一定条件下心肌损伤反而加重,出现 心率失常,出血性坏死,梗塞面积扩大。在临床心脏外科手术后重新恢复血液灌流时有时也出 现类似现象,病人在术后死于心肌出血性梗塞。这种在缺血基础上恢复血流后引起的更为剧烈 的损伤称为再灌注损伤。其功能结构变化与上述大致相同。 再灌注损伤是否出现及其严重程度,关键在于缺血时间的长短,侧支循环的形成情况以及 对氧的需求程度。这是再灌注损伤形成的基础。 第二节心、脑、肠的缺血再灌注损伤 一、心肌的缺血再灌注损伤
第一节 概 念 由于近年医学的发展进步;使缺血再灌注损伤愈益受到重视。例如断肢再植和器官移植就 存在缺血肢体和器官的再灌注问题。又如动脉搭桥术后、溶栓疗法之后,休克治疗之后均可能 发生缺血与再灌注损伤。因而研究渐多,已成为一个医学重要问题。上述各种治疗方法十分有 效,应用渐广,所以我们要对这些疗法有时可能发生损伤的规律有所认识。 缺血后疏通血管或再造血管使组织得到血液的再灌注,本来是医师们的目的所在,而且事 实上在大多数情况下也确能收到良好的治疗效果。但在一定条件下(取决于缺血时间)再灌注 反而引起更加严重的后果。这不仅见于临床,而且也为不同种属(兔、大鼠、豚鼠、狗、猪 等 ) 的 大 量 动 物 实 验 所 证 明 。 这 是 一 种 反 常 ( paradox ) 现 象 , 称 之 为 再 灌 注 损 伤 (reperfusion injury)。这类反常现象目前已知主要有: 钙反常(calciumparadox):这是1966年Zimmerman首先发现的,他在研究心兴奋-收缩 偶联时偶然观察到,当以无钙生理溶液灌流离体大鼠心脏很短时间(2分钟)后再以含钙正常 溶液灌注时,心脏发生严重的功能和结构变化;心脏电活动消失,机械活动停止;超微结构可 见严重的收缩带(肌纤维过度收缩,肌节分不清明暗带,粗细肌丝过度重合)、间盘分离、肌 膜破裂;生化学变化包括高能磷酸化合物耗竭,心肌酶、肌红蛋白及其他心肌蛋白以及钾离子 的释出,细胞内钙离子大量积聚而形成所谓钙超载(calcirm overload),后者成为细胞致死的 原因。钙反常对细胞的损伤程度与无钙灌流的时限有关,随无钙灌流时间的延长而加重。 氧反常(oxygenparadox):这是1973年h 提出的概念,他在以大鼠离体心脏为很我人所 证实。其功能结构损伤类似钙反常但不如钙反常那样急剧。肌原纤维呈严重收缩带,线粒体肿 胀,嵴断裂,空泡化,肌浆网扩张;生化学变化与钙反常类似。氧反常损程度与缺氧时间、灌 流液温度、PH值以及重给氧时的氧分压有关。缺氧时间越长,温度及PH值越高,给氧时的氧 分压越高,氧反常性损伤愈重。 缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury):其与氧反常不同之处在于既缺氧又缺营 养底物。这是在整体上所发现的现象。在整体动物实验中,结扎冠状动脉造成心肌缺血,梗塞 形成,当重新开放血液使心肌得到备注的重新藻流后,在一定条件下心肌损伤反而加重,出现 心率失常,出血性坏死,梗塞面积扩大。在临床心脏外科手术后重新恢复血液灌流时有时也出 现类似现象,病人在术后死于心肌出血性梗塞。这种在缺血基础上恢复血流后引起的更为剧烈 的损伤称为再灌注损伤。其功能结构变化与上述大致相同。 再灌注损伤是否出现及其严重程度,关键在于缺血时间的长短,侧支循环的形成情况以及 对氧的需求程度。这是再灌注损伤形成的基础。 第二节 心、脑、肠的缺血/再灌注损伤 一、心肌的缺血/再灌注损伤
心肌缺血/再灌注损伤最为常见。从心功能上看,静止张力(restingtension,指心肌在静息 状态下受前负荷作用而被拉长进产生的张力)随缺血时间的延长逐渐升高,发展张力 (developed tension,指心肌收缩时产生的主动张力)逐步下降,再灌注时静止张力更加增高 发展张力愈加低下,说明心脏收缩力下降 从腺苷酸类代谢来看,缺血时心肌ATP、CP含量迅速下降,CP下降尤甚。由于ATP降解 使ADP、AMP含量升高。但由于腺苷酸可进一步降解为核苷类(腺苷adenosine,肌苷 inosine)及硷基(次黄嘌吟等),心肌中这些物质可以增加百倍。这些非磷酸化嘌吟可进入血 管,因而ADP、AMP迅速下降。心肌中合成高能磷酸化合物的原材料减少。由于再灌注时血流 的冲洗,核苷类物质明显下降。 缺血时肌浆网(sarcoplasmicreticulum,SR)对钙的摄取下降,再灌注时更进一步下降 因而肌浆钙浓度升高,线粒体内钙积聚。 缺血/再灌注损伤时超微结构的变化与单纯心肌缺血时性质基本相同,但前者的程度更为严 重(缺血时间相同)。基底膜部分缺失,质膜破坏,损伤迅速扩展到整个细胞使肌原纤维结构 破坏(出现严重收缩带或肌丝断裂、溶解),线粒体损伤(极度肿胀、嵴断裂、溶解,空泡形 成、基质内致密物增多)。这说明重新恢复血流引起了快速的结构破坏过程,既破坏膜磷脂也 破坏蛋白质大分子及肌腺纤维。再灌注损伤与缺血时间的依赖关系,提示在缺血过程中已经奠 定了再灌注损伤细胞及生化学的变化基础。 二、脑的缺血/再灌注损伤 脑是一个对缺氧最敏感的器官,它的活动主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量,因此一旦缺 血时间较长即可引起严重的不可逆性损伤。脑缺血时生物电发生改变,出现病理性慢波,缺血 一定时间后再灌注,慢波持续并加重。 脑缺血后短时间内ATP,CP、葡萄糖、糖原等均减少,乳酸明显增加。环腺苷酸 (cAMP)在缺血(结扎砂鼠两侧颈总动脉)30分钟时增加2.2倍,环鸟苷酸(cGMP)则减少 53%。恢复血流15分钟后cAMP进一步增加,为缺血前的21倍,cGMP进一步下降21%。这 情况提示缺血及再灌注时过氧化反应增强,因而©AMP上升导致磷脂酶激活,使磷脂降解,游 离脂肪酸增多,缺血后血流再灌注时,自由基产生增加,与游离脂肪酸作用而使过氧化脂质生 成增多,能引起细胞和组织的损伤 脑又是一个特别富有磷脂的器官。因此缺血后游离脂肪酸的增加尤为明显。实验证明大鼠 断头1分钟后脑内游离脂肪酸含量增加2倍以上,随缺血时间延长持续增加,增加最显著的是花 生四烯酸(arachidonicacid)及硬脂酸(I8烷酸,stearic acid)。再灌注后游离脂肪酸的增加 更为显著,恢复血流90分钟,反而有更多的游离脂肪酸贮留。血流重新恢复时游离脂肪酸的增 加,是由于来源于游离脂肪酸的过氧化物进一步损伤膜的同时,由cAMP介导膜磷脂继续降解 的结果(cAMP激活磷脂酶)· 缺血时脑的最明显的组织学变化为脑水肿及脑细胞坏死,两者往往又互为因果关系。特别 是脑水肿,是各种脑血管意外的常见病理过程。Chan及Fishman等将大脑切片浸于含各种脂肪
心肌缺血/再灌注损伤最为常见。从心功能上看,静止张力(restingtension,指心肌在静息 状 态 下 受 前 负 荷 作 用 而 被 拉 长 进 产 生 的 张 力 ) 随 缺 血 时 间 的 延 长 逐 渐 升 高 , 发 展 张 力 (developed tension,指心肌收缩时产生的主动张力)逐步下降,再灌注时静止张力更加增高, 发展张力愈加低下,说明心脏收缩力下降。 从腺苷酸类代谢来看,缺血时心肌ATP、CP含量迅速下降,CP下降尤甚。由于ATP降解, 使ADP、AMP含量升高。但由于腺苷酸可进一步降解为核苷类(腺苷adenosine,肌苷, inosine)及硷基(次黄嘌吟等),心肌中这些物质可以增加百倍。这些非磷酸化嘌吟可进入血 管,因而ADP、AMP迅速下降。心肌中合成高能磷酸化合物的原材料减少。由于再灌注时血流 的冲洗,核苷类物质明显下降。 缺血时肌浆网(sarcoplasmicreticulum, SR)对钙的摄取下降,再灌注时更进一步下降, 因而肌浆钙浓度升高,线粒体内钙积聚。 缺血/再灌注损伤时超微结构的变化与单纯心肌缺血时性质基本相同,但前者的程度更为严 重(缺血时间相同)。基底膜部分缺失,质膜破坏,损伤迅速扩展到整个细胞使肌原纤维结构 破坏(出现严重收缩带或肌丝断裂、溶解),线粒体损伤(极度肿胀、嵴断裂、溶解,空泡形 成、基质内致密物增多)。这说明重新恢复血流引起了快速的结构破坏过程,既破坏膜磷脂也 破坏蛋白质大分子及肌腺纤维。再灌注损伤与缺血时间的依赖关系,提示在缺血过程中已经奠 定了再灌注损伤细胞及生化学的变化基础。 二、脑的缺血/再灌注损伤 脑是一个对缺氧最敏感的器官,它的活动主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量,因此一旦缺 血时间较长即可引起严重的不可逆性损伤。脑缺血时生物电发生改变,出现病理性慢波,缺血 一定时间后再灌注,慢波持续并加重。 脑 缺 血 后 短 时 间 内 ATP , CP 、 葡 萄 糖 、 糖 原 等 均 减 少 , 乳 酸 明 显 增 加 。 环 腺 苷 酸 (cAMP)在缺血(结扎砂鼠两侧颈总动脉)30分钟时增加2.2倍,环鸟苷酸(cGMP)则减少 53%。恢复血流15分钟后cAMP进一步增加,为缺血前的21倍,cGMP进一步下降21%。这一 情况提示缺血及再灌注时过氧化反应增强,因而cAMP上升导致磷脂酶激活,使磷脂降解,游 离脂肪酸增多,缺血后血流再灌注时,自由基产生增加,与游离脂肪酸作用而使过氧化脂质生 成增多,能引起细胞和组织的损伤。 脑又是一个特别富有磷脂的器官。因此缺血后游离脂肪酸的增加尤为明显。实验证明大鼠 断头1分钟后脑内游离脂肪酸含量增加2倍以上,随缺血时间延长持续增加,增加最显著的是花 生四烯酸(arachidonicacid)及硬脂酸(18烷酸,stearic acid)。再灌注后游离脂肪酸的增加 更为显著,恢复血流90分钟,反而有更多的游离脂肪酸贮留。血流重新恢复时游离脂肪酸的增 加,是由于来源于游离脂肪酸的过氧化物进一步损伤膜的同时,由cAMP介导膜磷脂继续降解 的结果(cAMP激活磷脂酶)。 缺血时脑的最明显的组织学变化为脑水肿及脑细胞坏死,两者往往又互为因果关系。特别 是脑水肿,是各种脑血管意外的常见病理过程。Chan及Fishman等将大脑切片浸于含各种脂肪
酸的溶液中,以观察组织肿胀的情况,发现只有在多价不饱和脂肪酸存在下,才能引起水肿, 这是因为脂肪酸容易过氧化而引起细胞膜损伤。用砂鼠做实验制备不完全缺血模型,证明缺血 及再灌注过程中脑含水量持续增加,缺血时水肿的产生是膜脂降解,游离脂肪酸增加的结果 而过氧化是再灌注后水肿持续加重的原因之一,因为细胞膜脂质过氧化使膜结构破坏, 三、肠缺血/再灌注损伤 肠管缺血时,液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。缺血后再灌注,肠管毛细血管通透 性更加升高。 从形态学变化来看,严重肠管缺血所致损伤的特征为粘膜病变(粘膜损伤)。不论人和动 物,在出血性休克及局部肠管缺血后出现肠粘膜损伤。粘膜损伤的特点表现为:广泛的上皮与 绒毛分离,上皮坏死,固有层破坏,出血及溃疡形成,此必导致广泛的功能,(如吸收)障碍及 粘膜屏障的通透性增高,使大分子得以通过。 第三节缺血再灌注损伤的机制 关于再灌注损伤的发生机制问题,到目前为止,学说虽多而且有的学说也颇为有力,便尚 未得到彻底阐明。兹介绍如下: 一、无复流现象 无复流现象(no-reflow phenomenon)是在犬的实验中发现的.结扎犬的冠状动脉造成局 部心肌缺血后,再打开结扎的动脉,使血流重新开放,缺血区并不能得到充分的灌注,故称此 现象为无复流或无再灌。这种无复流现象不仅见于心肌,而且也见于脑、肾骼肌缺血后再灌注 时。即再灌注损伤实际上是缺血的延续和叠加,缺血细胞并未能得到血液灌注,而是继续缺 血,因而损伤加重。所以发生无复流现象,可能与下列因素有关(以心肌为例): (一)心肌细胞肿胀由于缺血引起细胞膜NaK+泵功能障碍,从而使钠、水在细胞内猪 留,因而再灌注时缺血区心肌细胞发生肿胀,压迫微血管。 (二)血管内皮细胞肿胀缺血及再灌注时也发生内皮细胞肿胀,内皮细胞向管腔伸出突起 造成管腔狭窄,阻碍血液灌流。内皮细胞的肿胀与氧自由基的增多有关,因为氧自由基可以使 血管内皮细胞膜受损,水钠乃进入内皮细胞而引起细胞水肿。 (三)心肌细胞的收缩缺血所致的心肌细胞收缩形成严重收缩带,压迫微血管,使缺血区 某部分得不到血液重新灌注。心肌细胞的肿胀与收缩带可同时存在, (四)微血管堵塞Feinburg及其同事曾证明,缺血一定时间后血管内血小板的沉积增加2 倍。又证明心肌及肠管缺血后的无复流区内白细跑(主要是中性粒细胞)的聚集明显增加,从 组织学上可见白细胞嵌顿、阻塞毛细血管。正常灌注情况下,每2433μm到3261μm长的毛细血 管可发现一个白细胞,而在缺血时增加10倍,平均292μm长的毛细血管即有一个白细胞。缺血
酸的溶液中,以观察组织肿胀的情况,发现只有在多价不饱和脂肪酸存在下,才能引起水肿, 这是因为脂肪酸容易过氧化而引起细胞膜损伤。用砂鼠做实验制备不完全缺血模型,证明缺血 及再灌注过程中脑含水量持续增加,缺血时水肿的产生是膜脂降解,游离脂肪酸增加的结果, 而过氧化是再灌注后水肿持续加重的原因之一,因为细胞膜脂质过氧化使膜结构破坏。 三、肠缺血/再灌注损伤 肠管缺血时,液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿。缺血后再灌注,肠管毛细血管通透 性更加升高。 从形态学变化来看,严重肠管缺血所致损伤的特征为粘膜病变(粘膜损伤)。不论人和动 物,在出血性休克及局部肠管缺血后出现肠粘膜损伤。粘膜损伤的特点表现为:广泛的上皮与 绒毛分离,上皮坏死,固有层破坏,出血及溃疡形成,此必导致广泛的功能,(如吸收)障碍及 粘膜屏障的通透性增高,使大分子得以通过。 第三节 缺血/再灌注损伤的机制 关于再灌注损伤的发生机制问题,到目前为止,学说虽多而且有的学说也颇为有力,便尚 未得到彻底阐明。兹介绍如下: 一、无复流现象 无复流现象(no-reflow phenomenon)是在犬的实验中发现的。结扎犬的冠状动脉造成局 部心肌缺血后,再打开结扎的动脉,使血流重新开放,缺血区并不能得到充分的灌注,故称此 现象为无复流或无再灌。这种无复流现象不仅见于心肌,而且也见于脑、肾骼肌缺血后再灌注 时。即再灌注损伤实际上是缺血的延续和叠加,缺血细胞并未能得到血液灌注,而是继续缺 血,因而损伤加重。所以发生无复流现象,可能与下列因素有关(以心肌为例): (一)心肌细胞肿胀 由于缺血引起细胞膜Na + -K +泵功能障碍,从而使钠、水在细胞内潴 留,因而再灌注时缺血区心肌细胞发生肿胀,压迫微血管。 (二)血管内皮细胞肿胀 缺血及再灌注时也发生内皮细胞肿胀,内皮细胞向管腔伸出突起 造成管腔狭窄,阻碍血液灌流。内皮细胞的肿胀与氧自由基的增多有关,因为氧自由基可以使 血管内皮细胞膜受损,水钠乃进入内皮细胞而引起细胞水肿。 (三)心肌细胞的收缩缺血所致的心肌细胞收缩形成严重收缩带,压迫微血管,使缺血区 某部分得不到血液重新灌注。心肌细胞的肿胀与收缩带可同时存在。 (四)微血管堵塞 Feinburg及其同事曾证明,缺血一定时间后血管内血小板的沉积增加2 倍。又证明心肌及肠管缺血后的无复流区内白细胞(主要是中性粒细胞)的聚集明显增加,从 组织学上可见白细胞嵌顿、阻塞毛细血管。正常灌注情况下,每2433μm到3261μm长的毛细血 管可发现一个白细胞,而在缺血时增加10倍,平均292μm长的毛细血管即有一个白细胞。缺血
时红细胞作叠连状聚集,但这不是血管阻塞的主要原因。因为叠连状红细胞的解聚较白细胞与 内皮细胞粘着的分离要容易得多。此外也有人解释无复流现象是由于纤维蛋白塞和微血栓形成 所致。但有人在再灌前用链激酶进行纤溶并未减轻无复流现象。 微血管的堵塞还与花生四烯酸的代谢产物前列环毒(PGL2)和血栓素A2(TXA2)之间的 失衡密切相关。PC2主要由血管内皮生成,除了有很强的扩血管作用以外,还能抑制血小板的 聚集。TXA2主要由血小板生成,不仅是很强的缩血管物质,而且也是一种引起血小板聚集的 因子,因此是一个很强的致血栓形成的物质。缺血缺氧时,一方面因为血管内皮细胞受损而致 PC12生成减少,另方面缺氧又可使血小板释放TXA,增多,因而发生强烈的血管收缩和血小板 的聚集并进一步释放TXA2,从而促使血栓形成和血管堵塞。动物实验也证明,应用TXA2合成 酶抑制药可以使缺血/再灌注以后的冠脉血流改善, 二、钙超载 如前所述,钙反常(无钙灌流后用含钙溶液再灌注)时细胞内钙超载,引起严重的功能及 结构障碍。钙反常的原因不甚明了,但主要的损伤是在无钙灌流期出现的细胞膜外板 (external lamina)与糖被膜(glycocalyx)表面的分离(两者由Ca2+连结在一起)。细胞膜 的这种损伤为再灌注时钙的大量内流提供了条件。在长期缺血缺氧后再给氧或再灌注时也可引 起细胞内钙超载 缺血后再灌注时细胞内钙超载的机制尚无定论,但可能与下列因素有关,如图11·1哺乳 类钙代谢模式图所示 ⑧ CaB ⑦ ↑⑥ADP+i [Cai']c= 「a ① ④ 图11·1哺乳类细胞钙代谢模式图 ①电压依赖性钙通道;②质膜钙泵ATP酶;③Na-Ca+交换;④线粒体;⑤肌浆网;⑥细 胞内蛋白或阴离子结合的钙;⑦膜磷脂的极性头部;⑧结合于质膜糖被的钙
时红细胞作叠连状聚集,但这不是血管阻塞的主要原因。因为叠连状红细胞的解聚较白细胞与 内皮细胞粘着的分离要容易得多。此外也有人解释无复流现象是由于纤维蛋白塞和微血栓形成 所致。但有人在再灌前用链激酶进行纤溶并未减轻无复流现象。 微血管的堵塞还与花生四烯酸的代谢产物前列环毒(PGI2)和血栓素A2(TXA2)之间的 失衡密切相关。PCI2主要由血管内皮生成,除了有很强的扩血管作用以外,还能抑制血小板的 聚集。TXA2主要由血小板生成,不仅是很强的缩血管物质,而且也是一种引起血小板聚集的 因子,因此是一个很强的致血栓形成的物质。缺血缺氧时,一方面因为血管内皮细胞受损而致 PCI2生成减少,另方面缺氧又可使血小板释放TXA2增多,因而发生强烈的血管收缩和血小板 的聚集并进一步释放TXA2,从而促使血栓形成和血管堵塞。动物实验也证明,应用TXA2合成 酶抑制药可以使缺血/再灌注以后的冠脉血流改善。 二、钙超载 如前所述,钙反常(无钙灌流后用含钙溶液再灌注)时细胞内钙超载,引起严重的功能及 结 构 障 碍 。 钙 反 常 的 原 因 不 甚 明 了 , 但 主 要 的 损 伤 是 在 无 钙 灌 流 期 出 现 的 细 胞 膜 外 板 (external lamina)与糖被膜(glycocalyx)表面的分离(两者由Ca 2+连结在一起)。细胞膜 的这种损伤为再灌注时钙的大量内流提供了条件。在长期缺血缺氧后再给氧或再灌注时也可引 起细胞内钙超载。 缺血后再灌注时细胞内钙超载的机制尚无定论,但可能与下列因素有关,如图11-1哺乳 类钙代谢模式图所示: 图11-1 哺乳类细胞钙代谢模式图 ①电压依赖性钙通道;②质膜钙泵ATP酶;③Na + -Ca 2+交换;④线粒体;⑤肌浆网;⑥细 胞内蛋白或阴离子结合的钙;⑦膜磷脂的极性头部;⑧结合于质膜糖被的钙
(一)钠的平衡障碍有人证明,再灌注时钙超载是由于钠平衡障碍所致。因为在缺血缺 氧时发生了细胞酸中毒,细胞内pH值降低,所以在再灌注时细胞内外形成pH梯度差,由于 Na+H交换,致细胞内钠增加,然后又依Na+.Ca+交换机制使细胞外钙大量内流造成细胞钙 超载。 (二)细胞膜通透性增高缺血缺氧引起的细胞酸中毒在再灌注时通过细胞内外N+H交换 和Na+Ca+交换而使细胞内钙增加,而细胞内钙增加可激活磷脂酶,使膜磷脂降解,细胞膜通 透性增高,故在灌注时细胞外钙顺着浓度梯度而大量内流,细胞膜通透性增高的更重要的原因 可能是再灌注时氧自由基的大量产生。氧自由基可引发细胞膜的脂质过氧化,使膜受损,通透 性增高。 (三)线粒体受损有些学者认为原发性损伤在于线粒体。如所周知,缺血时线粒体结构的 功能障碍出现最早,表现为线粒体肿胀、嵴断裂。线粒体膜流动性降低,氧化磷酸化功能受损 ATP生成障碍。因此,使上述损伤更为严重。 ATP减少使肌膜及肌浆网膜钙泵功能障碍,由于钙泵功能障碍不能排出和摄取细胞浆中过 多的钙,致使细胞浆中游离钙浓度增加而造成钙超载。细胞浆中过多的钙最终形成磷酸盐沉积 于线粒体,使线粒体结构及功能更加破坏。 细胞钙超载是再灌注损伤的一个重要特征,但目前,仍未能搞清它究竟是再灌注损伤的原 因抑制或结果 三、白细胞的作用 白细胞(主要是中性粒细胞)出现于梗塞的心肌中已为尸检所证实。1984年Mullane及其 同事证明,冠状动脉堵塞60分钟时心肌组织就有白细胞出现,5小时后在缺血区有大量的白细 胞聚集。根据EnglerZ及其同事的研究,再灌注时白细胞数非但不减少反而增加。以犬心肌缺血 为模型,再灌注仅5分钟,心内膜中性粒细胞就增加25%,缺血轻的组织白细胞聚集也少。 组织缺血和再灌注时白细胞浸润增加的机制还不十分清楚。可能是由于组织受损时,细胞 膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物增多,其中有些物质具有很强的趋化作用,因而就能吸引大 量白细胞进入组织或粘附于血管内皮,而白细胞本身又能释放很多具有趋化作用的炎性介质, 如白三烯之一的LTB4,从而使微循环中白细胞进一步增加。 白细胞积聚对组织的损伤作用在于: (一)嵌顿、堵塞毛细血管有助于形成无复流现象。微动脉及微静脉亦有大量白细胞粘附 于内皮细胞,虽不一定堵塞血流,但粘附的白细胞仍可损伤组织并释放趋化因子从而吸引更多 的细胞。 (二)白细胞可以增加血管通透性,水肿组织的含水量与白细胞密度呈正相关,说明白细 胞可能引发水肿。白细胞增加血管通透性、引发水肿的机制与白细胞释放的某些炎症介质有 关。 (三)激活的中性粒细胞释放溶酶体酶,可使组织发生蛋白水解性破坏和液化
(一)钠的平衡障碍 有人证明,再灌注时钙超载是由于钠平衡障碍所致。因为在缺血缺 氧时发生了细胞酸中毒,细胞内pH值降低,所以在再灌注时细胞内外形成pH梯度差,由于 Na + -H +交换,致细胞内钠增加,然后又依Na + -Ca 2+交换机制使细胞外钙大量内流造成细胞钙 超载。 (二)细胞膜通透性增高缺血缺氧引起的细胞酸中毒在再灌注时通过细胞内外Na + -H +交换 和Na + -Ca 2+交换而使细胞内钙增加,而细胞内钙增加可激活磷脂酶,使膜磷脂降解,细胞膜通 透性增高,故在灌注时细胞外钙顺着浓度梯度而大量内流,细胞膜通透性增高的更重要的原因 可能是再灌注时氧自由基的大量产生。氧自由基可引发细胞膜的脂质过氧化,使膜受损,通透 性增高。 (三)线粒体受损 有些学者认为原发性损伤在于线粒体。如所周知,缺血时线粒体结构的 功能障碍出现最早,表现为线粒体肿胀、嵴断裂。线粒体膜流动性降低,氧化磷酸化功能受损 ATP生成障碍。因此,使上述损伤更为严重。 ATP减少使肌膜及肌浆网膜钙泵功能障碍,由于钙泵功能障碍不能排出和摄取细胞浆中过 多的钙,致使细胞浆中游离钙浓度增加而造成钙超载。细胞浆中过多的钙最终形成磷酸盐沉积 于线粒体,使线粒体结构及功能更加破坏。 细胞钙超载是再灌注损伤的一个重要特征,但目前,仍未能搞清它究竟是再灌注损伤的原 因抑制或结果。 三、白细胞的作用 白细胞(主要是中性粒细胞)出现于梗塞的心肌中已为尸检所证实。1984年Mullane及其 同事证明,冠状动脉堵塞60分钟时心肌组织就有白细胞出现,5小时后在缺血区有大量的白细 胞聚集。根据Engler及其同事的研究,再灌注时白细胞数非但不减少反而增加。以犬心肌缺血 为模型,再灌注仅5分钟,心内膜中性粒细胞就增加25%,缺血轻的组织白细胞聚集也少。 组织缺血和再灌注时白细胞浸润增加的机制还不十分清楚。可能是由于组织受损时,细胞 膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物增多,其中有些物质具有很强的趋化作用,因而就能吸引大 量白细胞进入组织或粘附于血管内皮,而白细胞本身又能释放很多具有趋化作用的炎性介质, 如白三烯之一的LTB4 ,从而使微循环中白细胞进一步增加。 白细胞积聚对组织的损伤作用在于: (一)嵌顿、堵塞毛细血管有助于形成无复流现象。微动脉及微静脉亦有大量白细胞粘附 于内皮细胞,虽不一定堵塞血流,但粘附的白细胞仍可损伤组织并释放趋化因子从而吸引更多 的细胞。 (二)白细胞可以增加血管通透性,水肿组织的含水量与白细胞密度呈正相关,说明白细 胞可能引发水肿。白细胞增加血管通透性、引发水肿的机制与白细胞释放的某些炎症介质有 关。 (三)激活的中性粒细胞释放溶酶体酶,可使组织发生蛋白水解性破坏和液化