第一节动物模型的意义和优越性 生物医学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说二者的试验基础。人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，要深入 探时其疾病的发病机理及疗效机理不能也不应该在病人身上进行，可以通过对动物各种疾病和生命现象的研究，进而推用到人类，探索人类生 命的奥秘，以控制人类的疾病的衰老，延长人类的寿命。 人类疾病的动物模型(AnimalModelofHumanDiseases)是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模似性表现的动物实验对象和材 料。使用动物模型是现代生物医学研究中的一个极为重要的实验方法和手段，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展规律和研究 防治措施。 长久以来人们发现，以人本身作为实验对象来推动医学的发展是困难的，临床所积累的经验不仅在时间和空间上存在着局限性，许多实验 在道义上和方法学上还受到种种限制。而动物模型的吸引力就在于它克服了这些不足点。其在生物医学研究中所起到的独待作用，正受到越来 越多的科技工作者的重视。动物模甲的优越性主要表现在以下几下方面。 (一)避免了在人身上进行实验所带来的风险 临床上对外伤、中毒，肿痛病因等研究是有一定困难的，甚至是不可能的，如急性和馒性呼吸系统疾病研充进很难重复环境污染的作用。 辐射对机体的损伤仿也不可能在人身上反复实验，而动物可以作为人类的替难者，在人为设计的实验条件下反复现察和研究。因此，应用动物模 型，除了能克服在人类研究中经常会遇到的理论和社会限制外，还容许采用某些不能应用于人类的方法学途径，甚至为了研究需要可以损伤动 物组织、器宜或处死动物。 (二)临床上平时不易见到的疾病可用动物随时复制出来 临床上平时很难收集到放射病，毒气中毒、烈性传染病等病人，而实验室可以根据研究目的要求随时采用实验性诱发的方法在动物身上复 制出来 (三)可以克服人类某些疾病潜伏期长，病程长和发病率低的缺点 一般遗传性、免疫性、代谢性和内分诊等疾病在临床上发病率很低，例如急性白血病的发病率较降，研究人员可以有意识地提高其在动物 种群的中发生频率，从而推进研究。同样的途径已成功地应用于其他疾病的研究，如血友病、周期性中性白细泡减少症和自身免疫介导性疾病 临床上某些疾病湛伏期很长，很难进行研究，如神瘤、樱性气管炎、肺心病、高血压等疾病，这些疾伤发生发展很缓慢，有的可能要几 年，十几年、甚至几十年。有些致伤因素需要隔代或者几代才能显示出来，人类的寿命期相对来说是很长的，但一个科学家很谁有幸进行三代 以上的观察，而许多动物由于生命的周期很短，在实验室观察几十代是容易的，如果使用微生物甚至可以观察几百代 (四)可以严格控制实验条件，增强实验材料的可比性 一极说来，阵床上很多疾病是十分复杂的。各种因素均起作用。有心脏病的病人，可能同时又患有脏疾或肾旺疾病等其他疾应，即 使完全相同的病人因人的年 性别体质油传等 制成各种疾病。温度、湿度、光照。音、饲料等实验条件 ,可严垃制 无论营养学、肿学和环境卫生学等方面 时期内很难在人身上取得一定数量的定性疾病材料.动物模型不仅在群体的数量上容易得 到足而目可以福过投服一定刻量的药 物或移植一定数量的种瘤等方式，限定可变性，取得条件一 的模型材料 动物模型作为人类库。 影 至及 处死动物收生样本，这在临床是难以办到的 实验动物向小型化的发民趋势更有： 实验者的日常管 理和实验操作 (内)有助于更全面地认识 某种意义上 其秀 n世 种损吉 病的本质。从而更有利于解释在人体上所发生 因此从 富有成效的用 在于能够细 地观察环境或传因素对疾 病发生发展的影响，这在临床上是办不到的，对于全面 品见至 指的客 司时还可 间内复制出奥型的 动物疾病模型，对于研究人类各种疾病的发生、发展规律和防治疾病疗效的机理等是极为重要的手假和工具 第二节动物模型的分类 一、按产生原因分类 (一)自发性动物模型(Spontaneous Animal Models) 是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的疾病。包括突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤疾病模型。突变系的遗传 疾病很多，可分为代谢性疾病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病，如无胸豪裸鼠。肌肉菱缩症小鼠、肥胖症小息、癞痫大鼠、高血压大
第一节 动物模型的意义和优越性 生物医学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说二者的试验基础。人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，要深入 探讨其疾病的发病机理及疗效机理不能也不应该在病人身上进行。可以通过对动物各种疾病和生命现象的研究，进而推用到人类，探索人类生 命的奥秘，以控制人类的疾病的衰老，延长人类的寿命。 人类疾病的动物模型（AnimalModelofHumanDiseases）是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模似性表现的动物实验对象和材 料。使用动物模型是现代生物医学研究中的一个极为重要的实验方法和手段，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展规律和研究 防治措施。 长久以来人们发现，以人本身作为实验对象来推动医学的发展是困难的，临床所积累的经验不仅在时间和空间上存在着局限性，许多实验 在道义上和方法学上还受到种种限制。而动物模型的吸引力就在于它克服了这些不足点，其在生物医学研究中所起到的独特作用，正受到越来 越多的科技工作者的重视。动物模型的优越性主要表现在以下几下方面。 （一）避免了在人身上进行实验所带来的风险 临床上对外伤、中毒、肿痛病因等研究是有一定困难的，甚至是不可能的，如急性和慢性呼吸系统疾病研究进很难重复环境污染的作用。 辐射对机体的损伤也不可能在人身上反复实验。而动物可以作为人类的替难者，在人为设计的实验条件下反复观察和研究。因此，应用动物模 型，除了能克服在人类研究中经常会遇到的理论和社会限制外，还容许采用某些不能应用于人类的方法学途径，甚至为了研究需要可以损伤动 物组织、器官或处死动物。 （二）临床上平时不易见到的疾病可用动物随时复制出来 临床上平时很难收集到放射病、毒气中毒、烈性传染病等病人，而实验室可以根据研究目的要求随时采用实验性诱发的方法在动物身上复 制出来。 （三）可以克服人类某些疾病潜伏期长，病程长和发病率低的缺点 一般遗传性、免疫性、代谢性和内分泌等疾病在临床上发病率很低，例如急性白血病的发病率较降，研究人员可以有意识地提高其在动物 种群的中发生频率，从而推进研究。同样的途径已成功地应用于其他疾病的研究，如血友病、周期性中性白细胞减少症和自身免疫介导性疾病 等。 临床上某些疾病潜伏期很长，很难进行研究，如肿瘤、慢性气管炎、肺心病、高血压等疾病，这些疾病发生发展很缓慢，有的可能要几 年、十几年、甚至几十年。有些致病因素需要隔代或者几代才能显示出来，人类的寿命期相对来说是很长的，但一个科学家很难有幸进行三代 以上的观察，而许多动物由于生命的周期很短，在实验室观察几十代是容易的，如果使用微生物甚至可以观察几百代。 （四）可以严格控制实验条件，增强实验材料的可比性 一般说来，临床上很多疾病是十分复杂的，各种因素均起作用，患有心脏病的病人，可能同时又患有肺脏疾病或肾脏疾病等其他疾病，即 使疾病完全相同的病人，因病人的年龄、性别、体质、遗传等各不相同，对疾病的发性发展均有影响。采用动物来复制疾病模型，可以选择相 同品种、品系、性别、年龄、体重、活动性、健康状态、甚至遗传和微生物等方面严加控制的各种等级的标准实验动物，用单一的病因作用复 制成各种疾病。温度、湿度、光照、噪音、饲料等实验条件也可以严格控制。 无论营养学、肿瘤学和环境卫生学等方面，同一时期内很难在人身上取得一定数量的定性疾病材料。动物模型不仅在群体的数量上容易得 到满足，而且可以通过投服一定剂量的药物或移植一定数量的肿瘤等方式，限定可变性，取得条件一致的模型材料。 （五）可以简化实验操作和样品收集 动物模型作为人类疾病的“缩影”，便于研究者按实验目的需要随时采取各种样品，甚至及时处死动物收集样本，这在临床是难以办到的。 实验动物向小型化的发展趋势更有利于实验者的日常管理和实验操作。 （六）有助于更全面地认识疾病的本质 临床研究未免带有一定的局限性。已知很多病身体除人以外也能引起多种动物感染，其表现可能各有特点。通过对人畜共患病的比较研 究，可以充分认识同一病原体（或病因）对不同机体带来的各种损害。因此从某种意义上说，可以使研究工作升毕到立体的水平来揭示某种疾 病的本质，从而更有利于解释在人体上所发生的一切病理变化。 动物疾病模型的另一个富有成效的用途，在于能够细致地观察环境或遗传因素对疾病发生发展的影响，这在临床上是办不到的，对于全面 地认识疾病本质有重要意义。 因此利用动物疾病模型来研究人类疾病，可以克服平时一些不易见到，而且不便于在病人身上进行实验的各种人类疾病的研究。同时还可 克服人类疾病发生发展缓慢，潜伏期长，发病原因多样，经常伴有各种其它疾病等因素的干扰，可以用单一的病因，在短时间内复制出典型的 动物疾病模型，对于研究人类各种疾病的发生、发展规律和防治疾病疗效的机理等是极为重要的手段和工具。 第二节 动物模型的分类 一、按产生原因分类 （一）自发性动物模型（Spontaneous Animal Models） 是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的疾病。包括突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤疾病模型。突变系的遗传 疾病很多，可分为代谢性疾病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病。如无胸腺裸鼠、肌肉萎缩症小鼠、肥胖症小鼠、癫痫大鼠、高血压大
鼠、无脾小鼠和青光跟兔等。它们为生物医学研究提供了许多有价值的动物模型。近交系的肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同，其肿瘤的 发生类型和发病率有很大差异。 很多自发性动物模型在研究人类疾病时具有重要的价值，如自发性高血压大鼠，中国地鼠的自发性真性德尿病，小鼠的各种自发性钟格 山羊的家族性甲状腺肿等。利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然 条件下发生的疾病，其应用价值就很高，但是这类模型来源较因难，不可能大量应用。由于诱发模型和自然产生的疾病模型是有一定差异的， 如诱发的肿瘤和自发的肿瘤对药物的敏感性是不相同的，加之有些人类的疾病至今尚不能用人工的方法在动物身上诱发出来，因此，近年来十 分重视对自发的动物疾病模型的开发，有的学者甚至对向、猫的疾病进行大规模的言查，以发现自发性疾病的病例，然后通过遗传育种，将这 种自发性疾病模型保持下来，并培育成具有特定遗传性状的突变系，以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就是通过这样的方法建立的。在 这方面小鼠和大慰的各种自发性疾病模型开发和应用得最多。这类模型在遗传病、代谢病、免夜缺陷病、内分泌疾病和肿密等方面的应用正日 益塔多. 最近国外出版一部专著（两卷本），按人类疾病系统，专门介绍人类疾病的自发性动物模型，可供参阅(Andr©ws EJ et al: Spontancous Animal Models5 of Haman Disease,olI-l,New York,Academic Press.,.l979.).关国病理学杂志(American !0u「ml。f Path0l0v】每胡均有人类疾：动物模型专栏，常个绍与人类疾伤相应的动物自发性疾病，可供参考，但该栏文章评论较多，往往 要查阅文未参考文献才能了解具体方法。 (仁)诱发性或实验性动物模型(Experimental Animal Models) 实验性动物模型是指研究者通过使用物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，蓝成动物组织、器宜或全身一定的损害，出现某些类 似人类疾病时的功能、代谢或毒使动物志相应的传染病，又如用化学致偏剂、放射线、致偏病寺诱发动物的肿密等。诱发性疾病动物模型具有 能在短时同内复制出大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究日的需要等特点，因而为近代医学研究所常用，待别 是药物蒂选研究工作所首洗。但诱发特型和白然产生的疾病檬型在某些方面毕章存在一定差异。因此在设计诱发性动物模型要尽量克服甘不 已，发探女结占 1982年，Hegreberg.与Leathers?发表了一部两卷的动物模型目录，第1卷~自发性动物疾病模型包括了1298篇文献，第2卷“诱发性动物疾病 模型包括了2707筒文献.国内施新猷主偏“医学动物实验方法”（人民卫生出版社，1980年）、郭鹦偏~“人类疾病的动物模型"第1辑，（人民卫 生出版社，192年)，可供参考。另外也可在一些药理实验方法学专著中找到，特别是那些容易复制、已经成为定型的（或所谓经典的）模 型、可供筛选药物之用的动物模型，这类书中均有介绍。疾病动物模型的复制方法还可在美回《医学索引》（Index Medicus)中的动物疾 病模型~（Disease Model.Animal)主题之下找到. 必须指出，以上两种动物模型各有其优缺点。事实上很多疾病可用不同方式获得。例如已知有不少自发性肿密模型，也可用各种致落剂透 发产生肿密模型。值得注意的是它们在发病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。如自发性肿岩和诱发性钟岩对药物的敏感性有明显区 别。此外，大部分自发性动物模型是通过人为定向培育而成的，毕竟不同于人类自然发病情况，因此，自发和诱发模型所有的优缺点只是相 对的。对使用者来说，最重要的是所选择的梗型究竟能否达到研究目的。 二、按系统范围分类 (一)疾病的基本病理过程动物模王 一些 过程的 病因素 一定条件下作用于动物，使动物组织 器官或全身造成 其中 有些交化是各种 都可能发生的。 所特有的一些变化，如发热、言 性血管内凝 血、电解质系乱、酸平衡障碍等，我们麻之为疾病的基本病理过程。 )各系统疾病动 模型 是指与人类各系统疾病相应的动物型 如心血管、呼吸 、造血、泌尿，生殖、内分泌 、神经。运动等系统疾病模型，还包括各种传 染病。寄生虫病。地方病。维生素缺乏病。物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型 三，按模配种类分关 疾病模型的种类包括整体动物、离体器言和组织、细胞株以至数模型。疾病的动物模型是常用的疾病模型之一，也是研究人类疾病的常用 手段 第三节动物模型的设计原则和注意事项 一、设计原则 生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。常要 依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则。 （一】相似性 在动物身上复制人类疾病模型。目的在于从中找出可以推广（外推）应用于病人的有关规律.外推法(Extra印olation)要冒风险，因为动 物与人到底不是一种生物。例如在动物身上无效的药物不等于临床无效，反之也然，因此，设计动物疾病模型的一个重要原则是，所复制的模 型应尽可能近似于人类疾病的情况， 能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。例如日本人找到的大白鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想模型，老 母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想
鼠、无脾小鼠和青光眼兔等。它们为生物医学研究提供了许多有价值的动物模型。近交系的肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同，其肿瘤的 发生类型和发病率有很大差异。 很多自发性动物模型在研究人类疾病时具有重要的价值，如自发性高血压大鼠，中国地鼠的自发性真性糖尿病，小鼠的各种自发性肿瘤， 山羊的家族性甲状腺肿等。利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然 条件下发生的疾病，其应用价值就很高，但是这类模型来源较困难，不可能大量应用。由于诱发模型和自然产生的疾病模型是有一定差异的， 如诱发的肿瘤和自发的肿瘤对药物的敏感性是不相同的，加之有些人类的疾病至今尚不能用人工的方法在动物身上诱发出来，因此，近年来十 分重视对自发的动物疾病模型的开发，有的学者甚至对狗、猫的疾病进行大规模的普查，以发现自发性疾病的病例，然后通过遗传育种，将这 种自发性疾病模型保持下来，并培育成具有特定遗传性状的突变系，以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就是通过这样的方法建立的。在 这方面小鼠和大鼠的各种自发性疾病模型开发和应用得最多。这类模型在遗传病、代谢病、免疫缺陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正日 益增多。 最近国外出版一部专著（两卷本），按人类疾病系统，专门介绍人类疾病的自发性动物模型，可供参阅（Andrews EJ et al： Spontaneous Animal Models of Haman Disease,Vol Ⅰ - Ⅱ ,New York,Academic Press,1979 ． ） 。 美 国 病 理 学 杂 志 （ American Journal of Pathology）每期均有人类疾病动物模型专栏，常介绍与人类疾病相应的动物自发性疾病，可供参考。但该栏文章评论较多，往往 要查阅文未参考文献才能了解具体方法。 （二）诱发性或实验性动物模型（Experimental Animal Models） 实验性动物模型是指研究者通过使用物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类 似人类疾病时的功能、代谢或毒使动物患相应的传染病，又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。诱发性疾病动物模型具有 能在短时间内复制出大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的需要等特点，因而为近代医学研究所常用，特别 是药物筛选研究工作所首选。但诱发模型和自然产生的疾病模型在某些方面毕竟存在一定差异。因此在设计诱发性动物模型要尽量克服其不 足，发挥其特点。 1982年，Hegreberg与Leathers发表了一部两卷的动物模型目录，第1卷“自发性动物疾病模型”包括了1298篇文献，第2卷“诱发性动物疾病 模型”包括了2707篇文献。国内施新猷主编“医学动物实验方法”（人民卫生出版社，1980年）、郭鹞编“人类疾病的动物模型”第1辑，（人民卫 生出版社，1982年），可供参考。另外也可在一些药理实验方法学专著中找到，特别是那些容易复制、已经成为定型的（或所谓经典的）模 型、可供筛选药物之用的动物模型，这类书中均有介绍。疾病动物模型的复制方法还可在美国《医学索引》（Index Medicus）中的“动物疾 病模型”（Disease Model,Animal）主题之下找到。 必须指出，以上两种动物模型各有其优缺点。事实上很多疾病可用不同方式获得。例如已知有不少自发性肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱 发产生肿瘤模型。值得注意的是它们在发病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。如自发性肿瘤和诱发性肿瘤对药物的敏感性有明显区 别。此外，大部分自发性动物模型是通过人为定向培育而成的，毕竟不同于人类自然发病情况，因此，自发和诱发模型所具有的优缺点只是相 对的。对使用者来说，最重要的是所选择的模型究竟能否达到研究目的。 二、按系统范围分类 （一）疾病的基本病理过程动物模型 这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的一些病理变化过程的模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一 定病理损伤，出现各种功能、代谢和形成结构的变化，其中有些变化是各种疾病都可能发生的，不是各种疾病所特有的一些变化，如发热、缺 氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸硷平衡障碍等，我们称之为疾病的基本病理过程。 （二）各系统疾病动物模型 是指与人类各系统疾病相应的动物型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括各种传 染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型。 三、按模型种类分类 疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株以至数模型。疾病的动物模型是常用的疾病模型之一，也是研究人类疾病的常用 手段。 第三节 动物模型的设计原则和注意事项 一、设计原则 生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。常要 依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则。 （一）相似性 在动物身上复制人类疾病模型。目的在于从中找出可以推广（外推）应用于病人的有关规律。外推法（Extrapolation）要冒风险，因为动 物与人到底不是一种生物。例如在动物身上无效的药物不等于临床无效，反之也然。因此，设计动物疾病模型的一个重要原则是，所复制的模 型应尽可能近似于人类疾病的情况。 能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。例如日本人找到的大白鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压的理想模型，老 母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想
模型，等等。 酸水 平与人十分相似 ,低密度和极低密度脂蛋白的脂质构 ·刚如结扎免阅民血管，园然可能使闹民坏死穿 并导致腹膜炎。 但这与人类急性梗阳性阑尾炎合并穿孔和腹膜不一样，如果给兔结扎阅尾基都而保留原来的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔 及腹膜炎就与人的情况相似，因而是一种比较理想的方法。 如果动物型与临床情况不相似，在动物身上有效的治疗方案就不一定能用于临床，反之也然。例如，动物内毒性性休克(Edotxi 为这样动物既有感染又有内毒素中毒，就与临床感染性休克相似。 为了判定所复制的模型是否与人相似，需要进行一系列的检直。例如有人检查了动物压，脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血H,动脉氧分 压和二氧化碳分压。静脉血乳酸盐浓度以及血容量等指标，发现一次定量放血法造成的休克模型与临床出血性休克十分相似，因此认为些法复 制的模型是一种较理姐的模型。同理，按中医理论用大黄喂小配使其出现类似人的牌虚症，如果又按中医理论用四君子汤把它治好，那么就 有理由把它看成人类“牌虚症的动物模型， (仁)重复性 理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以标准化的。例如用一次定量放血法可百分之百适成出血性休克，百分之百死亡，这就符合可 重复性和达到了标准化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而且在实验动物中它最适宜做暴露心脏 的制胸手术，但狗结扎冠状动酥的后果差异太大，不同狗同一动脉同一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法标准化。相反，大小白 鼠、地鼠和琢鼠结扎冠脉的后果就比较稳定一致，可以预测，因而可以标准化。 为了增强动物模型复制时的重复性，必须在动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、饲养管理：实验及环境条件，季节、昼夜节 律、应激、室温、湿度、气压、消毒灭菌：实验方法步骤：药品生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、途径、方法；麻醉、镇静、镇 痛等用药情况：仪器型号、灵敏度、精确度：实验者操作技术熟练程度等等方面保持一致，因为一致性是重现性的可靠保证 (三)可靠性 复制的动物模型来应该力求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、代谢。结构变化，应具备该种疾病的主 要症状和体征，经化验或X光照片、心电围、病理切片等证实。若易自发地出现某些相应病变的动物，就不应加以选用，易产生与复制疾病相 泥淆的疾病者也不宜迷用。例如铅中击可用大白鼠做模型，但有缺点，因为它本身容易患动物地方性肺炎及进行性肾病，后者容易铅中毒所致 的肾病相混活，不易确定该肾病是铅中毒所致还是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比较容易确定，因为一般只有铅中毒才会使它出现相应 的肾病变。 (四)话用性和可控性 供医学实验研究用的动物模型，在复制时，应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展，以利于研究的开展。如雄激素能终止大 鼠和小鼠的早期妊振，但不能终止人的妊娠，因此，迭用雌激素复制大鼠和小鼠终止早期妊振的模型是不适用的，因为在大鼠和小国韩选带有 雄激素活性的药物时，常常会发现这些药物能终止妊娠，似乎可能是有效的避孕药，但一旦用于人则并不成功。所以，如果知道一个化合物只 有雄激活，用这个化合物在大鼠成小观容终止振的作用是没有意义的。又如选用大小鼠作作实验性陶膜炎就不适用，因为它们对兰日 阴性细菌具有较高的抵抗力，很不容易造成腹膜炎。有的动物对某致病因子特别敏感，极易死亡，也不适用。如狗腹腔注射粪便速液引起随膜 炎很快死亡(80%24小时内死亡)，来不及做实验治疗观察，而且粪便剂量及细菊菌株不好控制，因此不能准确重复实验结果。 (五)易行性和经济性 在复制动物模型时，所采用的方法应尽做到 复制的疾病模型相似性好，但稀少 、地鼠等也可以复制出十分近似的人类疾病模型。它们言 易作到选传背景明确，体内微生物可加控制、模型性显著且稳定。 年龄、性别、体重等可任意选择，而且价谦易得、使于饲养管理，因此可尽 量采用。除非不得已或 些特殊鉴如南库咨酷灰白压炎等） 研究需要外，尽量不用灵长类动物。除了在动物选择上要考忠易行性和经济 性原则外，而且在模型复制的方法上 指标的视宴上也奶要注音这 原m 二、注意事项 一)注意 复制模型时必须 研究目的出发 熟恶诱发条件、宿主特征 疾 表现和发病机理 即充分了解所需动物模型的全部信息，分析是否 能得到预期的结果 如诱发动脉粥样硬化时，草食类动物免需要的胆固醇剂量比人高得多 而且病变部位并不出现在主动脉号。病理表现为 纤维组织和平滑肌增生为主，可有大量泡沫样细抱形成疑块，这与人类的情况差距较大。因此要求研究者懂得，各种动物所需的诱发剂量、宿 主年龄 性别和遗传性状等对买登的影明以及动物疾柄在组织字 生化学，病理学等方面与人类疾病之间的差异。要避免选用与人类对应器 性很小的动物疾病作为模型材料。为了增加所复制动物疾病 型与人类疾病的相似性 应尽量选用各种敏感动物与人类疾病相应的动构 可参考表91 表9·】各种敏感动物与人类相似的疾病模
模型，等等。 与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。 例如，小鸡最适宜做高脂血症的模型，因它它的血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低密度脂蛋白的脂质构 成也与人相似。其次，为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实践中对方法不断加以改进。例如结扎兔阑尾血管，固然可能使阑尾坏死穿孔 并导致腹膜炎，但这与人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔和腹膜不一样，如果给兔结扎阑尾基部而保留原来的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔 及腹膜炎就与人的情况相似，因而是一种比较理想的方法。 如果动物型与临床情况不相似，在动物身上有效的治疗方案就不一定能用于临床，反之也然。例如，动物内毒性性休克（Endotoxin Shock，单纯给动物静脉输入细菌及其毒素所致的休克）与临床感染性（脓毒性）休克（Septic Shock）就不完全一样，因此对动物内毒素性 休克有效的疗法长期以来不能被临床医生所采用。现在有人改向结扎胆囊动脉和胆管的动物胆囊中注入细菌，复制人类感染性休克的模型，认 为这样动物既有感染又有内毒素中毒，就与临床感染性休克相似。 为了判定所复制的模型是否与人相似，需要进行一系列的检查。例如有人检查了动物压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血pH、动脉氧分 压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐浓度以及血容量等指标，发现一次定量放血法造成的休克模型与临床出血性休克十分相似，因此认为些法复 制的模型是一种较理想的模型。同理，按中医理论用大黄喂小鼠使其出现类似人的“脾虚症”，如果又按中医理论用四君子汤把它治好，那么就 有理由把它看成人类“脾虚症”的动物模型。 （二）重复性 理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可以标准化的。例如用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分之百死亡，这就符合可 重复性和达到了标准化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而且在实验动物中它最适宜做暴露心脏 的剖胸手术，但狗结扎冠状动脉的后果差异太大，不同狗同一动脉同一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法标准化。相反，大小白 鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉的后果就比较稳定一致，可以预测，因而可以标准化。 为了增强动物模型复制时的重复性，必须在动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、饲养管理；实验及环境条件，季节、昼夜节 律、应激、室温、湿度、气压、消毒灭菌；实验方法步骤；药品生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、途径、方法；麻醉、镇静、镇 痛等用药情况；仪器型号、灵敏度、精确度；实验者操作技术熟练程度等等方面保持一致，因为一致性是重现性的可靠保证。 （三）可靠性 复制的动物模型来应该力求可靠地反映人类疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构变化，应具备该种疾病的主 要症状和体征，经化验或X光照片、心电图、病理切片等证实。若易自发地出现某些相应病变的动物，就不应加以选用，易产生与复制疾病相 混淆的疾病者也不宜选用。例如铅中毒可用大白鼠做模型，但有缺点，因为它本身容易患动物地方性肺炎及进行性肾病，后者容易铅中毒所致 的肾病相混淆，不易确定该肾病是铅中毒所致还是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比较容易确定，因为一般只有铅中毒才会使它出现相应 的肾病变。 （四）适用性和可控性 供医学实验研究用的动物模型，在复制时，应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展，以利于研究的开展。如雌激素能终止大 鼠和小鼠的早期妊娠，但不能终止人的妊娠。因此，选用雌激素复制大鼠和小鼠终止早期妊娠的模型是不适用的，因为在大鼠和小鼠筛选带有 雌激素活性的药物时，常常会发现这些药物能终止妊娠，似乎可能是有效的避孕药，但一旦用于人则并不成功。所以，如果知道一个化合物具 有雌激素活，用这个化合物在大鼠或小鼠观察终止妊娠的作用是没有意义的。又如选用大小鼠作作实验性腹膜炎就不适用，因为它们对革兰氏 阴性细菌具有较高的抵抗力，很不容易造成腹膜炎。有的动物对某致病因子特别敏感，极易死亡，也不适用。如狗腹腔注射粪便滤液引起腹膜 炎很快死亡（80%24小时内死亡），来不及做实验治疗观察，而且粪便剂量及细菌菌株不好控制，因此不能准确重复实验结果。 （五）易行性和经济性 在复制动物模型时，所采用的方法应尽量做到容易执行和合乎经济原则。灵长类动物与人最近似，复制的疾病模型相似性好，但稀少昂 贵，即使猕猴也不可多得，更不用说猩猩、长臂猿。幸好很多小动物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类疾病模型。它们容 易作到遗传背景明确，体内微生物可加控制、模型性显著且稳定，年龄、性别、体重等可任意选择，而且价谦易得、便于饲养管理，因此可尽 量采用。除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白质炎等）研究需要外，尽量不用灵长类动物。除了在动物选择上要考虑易行性和经济 性原则外，而且在模型复制的方法上、指标的观察上也都要注意这一原则。 二、注意事项 研究者的设计动物模型时除了要了解掌握上述一些原则外，还要注意下列一些问题： （一）注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病 复制模型时必须强调从研究目的出发，熟悉诱发条件、宿主特征、疾病表现和发病机理，即充分了解所需动物模型的全部信息，分析是否 能得到预期的结果。例如诱发动脉粥样硬化时，草食类动物兔需要的胆固醇剂量比人高得多，而且病变部位并不出现在主动脉弓。病理表现为 纤维组织和平滑肌增生为主，可有大量泡沫样细胞形成斑块，这与人类的情况差距较大。因此要求研究者懂得，各种动物所需的诱发剂量、宿 主年龄、性别和遗传性状等对实验的影响，以及动物疾病在组织学、生化学、病理学等方面与人类疾病之间的差异。要避免选用与人类对应器 官相似性很小的动物疾病作为模型材料。为了增加所复制动物疾病模型与人类疾病的相似性，应尽量选用各种敏感动物与人类疾病相应的动物 模型，可参考表9-1。 表9－1 各种敏感动物与人类相似的疾病模型 动 物 模 型 动 物 种 类 相应人类的疾病 阿留申（Aleutian）病 水貂类 多发性骨髓瘤 淀粉样变性 北京鸭 淀粉样变性
动样硬化 动赫粥料硬化 新西兰色小佩 沙 沙量 装、海、海狮 应 球形红 香生动 结炎 病毒性肝类 水 形红细。 小 遗传性 灰色
动脉粥样硬化 松鼠、猴、鸽、狒狒 动脉粥样硬化 黑猩猩 Aoudad 房中隔缺陷 黑猩猩 房间隔缺损 自家免疫性疾病 新西兰黑色小鼠 散播性红斑狼疮 Sjogren氏综合征 Waldenstrom氏巨球蛋白症 脱发症 /雄鼠模型 猕猴肢末 脱发症 /男性 心血管疾病 土拔鼠 心血管疾病 白内障 海豹、海狮子、沙鼠 白内障 小脑发育不全 雪貂 小脑发育不全 脑血管疾病 土拔鼠 脑血管疾病 Chastek氏麻痹症 水貂 维生素B1缺乏病 （一种维生素B1缺乏症） 染色体畸变 蛙 染色体畸变 先天性红细胞血卟啉症 狐、松鼠 先天性红细胞血卟啉症 多尿症 黑色类人猿 多尿症 糖尿病 中国地鼠、沙鼠 糖尿病 二糖（乳糖）利用差 海狮子 二糖利用差 眼病 非洲绿猴、狒、狒、海貂、海狮 动脉瘤 分叶动脉瘤 火鸡 暴死 Diving反应 海貂、海狮 Ehlers-Danlos氏征 Ehlers-Danlos氏症 水貂 候群 候群（原始胶原缺乏） 椭园红细胞病 椭园红细胞病 红褐色美洲驼 脑病、类羊搔痒病 水貂 Kurn Crentzfeidt-Jakob 自发性高血压 黑猩猩 综合征 家族性贫血 Basenje 遗传性球形红细胞症 有规律地形成兄弟双胞胎 狨猴 双胞胎 真菌感染 蝙蝠 真菌感染 胃肠道寄生虫和治疗 白鲢、猴、Leaf 寄生虫病 悉生动物研究 兔、猪、大鼠、炎鸡 鸡、羔羊、猫、狗、猴 疾病的发病机理 Grand-mal癫痫发作 Gerbil 癫痫 内芽肿病 Boxer 溃疡性结肠炎 结肠炎 狗 肠炎 中暑 Coypu 中暑 肝炎 黑猩猩 病毒性肝炎 病毒性肝炎 火鸡、北京鸭 病毒性肝炎 肝癌 虹鳟、真鳟 肝癌 遗传性耳聋 水貂 耳聋 遗传性脑白质营养不良 水貂 家族异染性的脑白质 营养不良 遗传性脑白质黑变病 水貂 Chediak-Higashi 综合征 遗传性肌萎缩 北京鸭、火鸡 肌萎缩 遗传性球形红细胞症 鹿、小鼠 球形红细胞症 两性畸形 水貂 两性畸形 疱疹 火鸡 疱疹感染 疱疹诱发性淋巴瘤 火鸡 淋巴瘤 脑积水 水貂 脑积水 多骨质骨肥厚 乌龟，长尾小鹦鹉 多骨性骨肥厚 非溶血性高胆红素血症 Gunn大鼠 Crgler-Najjar综合征 炎症 悉生动物 炎症 流行性感冒 雪貂 流感 实验性家族遗传性 黑猩猩 家族遗传性中枢神经 中枢神经系统变性病 系统变性病 脂肪血症 蒙古沙土鼠 脂肪血症 巨噬细胞 “泡沫状 ” 脂 乌龟、长尾小鹦鹉 脂肪贮藏性疾病 沉积症 李司忒氏菌病 Lemming 李司忒氏菌病 淋巴瘤 沙土鼠 淋巴瘤 淋巴肉瘤 蟾蜍、蝾螈、Boxer 狗 Hodgkin氏病 吸收障碍综合征（灰色便） 水貂 吸收障碍 疟疾 北京金丝雀 疟疾 母亲和胎儿血循环 矮山羊 母亲和胎儿血循环 接触传染性软疣 黑猩猩 接触传染性软疣 增生物鉴别 犰狳（九条纹）、真鳟 杂核单卵性变胎 肌营养不良 火鸡、小鸭 肌营养不良 肿瘤病 土拔鼠、小鼠 肿瘤 Mulei-mammate 骨软化 鼯鼠 骨软化 寄生虫感染 蝙蝠 寄生虫感染 色素沉着肝病 吼猴 肝细胞黑色素沉着 浆细胞增多症 水貂 浆细胞增多症
甜 染色体常 细 驱体分离航体形成) 性诱发网状织疾 网状组织病 (仁)注章所选用动物的实用价值 莫型应适用于多数研究者使用，容易复制，实验中便于操作和采集各种标本。同时应该首选一般饲并员较熟悉而便于饲养的动物作研究对 象，这样，就无需特殊的饲养设施和转运条件，经济上和技术上容易得到保证。 此外，动物来源必须充足，选用多胎分焕的动物对扩大样本和重复实验是有兰的。尤其对慢性疾病模型来说，动物须有一定的生存期，便 于长期观察使用，以免模型完成时动物已频于死亡或能于并发症， 野生动物在自然环境中观察有助于正确评价自然发病率和死亡率，但记录困难，在实验条件下维持有一定难度，且对人和家畜有直接和间 接的感胁，使用时要特别加以注意，因此，复制模型时必须注意动物种群的选择，要了解各类动物种群的特点和对复制动物的影响。 用于生物医学研究的动物种群，可按其遇传成分和其环境被研究人员控制的程度，分为三种基本类型：（仙实验室类型，它们可提供最大程 度的遗传和环境操作；()家养类型，不论是乡村或城市饲养的，人类对其干扰的程度不同，且动物环境与人类环境可为能极为接近：()自然生 态类型。几乎没有人为的干扰。可能某种动物（啮齿目、食肉目、免形目）可按所有三类类型进行研究，这就增加了对环境和遗传因素作比较 研究的可能性。在选用三类动物种群复制动物模型时，必须了解它们各自的优点和缺点，可参考表92， 表9·2不同类型的动物种群的优点和缺点 缺点 连续饲养 .生活于人工环境 众多 生 大大于 上：生活于 或相同的环境 提案飘价修银安 性疾琼 疾病的全过 6有无制的 和死后标本 8 在种中疾成 既有升高也有降低 疾病记录和服告极有 示 科有 (三)注意环境因素对模型动物的影响 复制模型的成败往往与环境的改变有密切关系。拥挤、饮食改变、过度光照、爆音、屏障系统的破坏等，任何一项被忽视部可能给模型动 物带来严重影响。除此以外，复制过程中固定、出血、麻醉、手术、药物和并发症等处理不当，同样会产生难以估量的恶果。因此，要求尽可 德体描别动物外干是小的恋动知是心的于#之中 (四不能言目地使用近交系动物，不然会导致不能控制的因志进入实验 例如自发性持尿病大鼠BB。Wst妇除且有糖尿病临床特征外，还发现多种病理变化（外周神经系统严重病变、塞丸苦缩.甲状腹炎、胃 溃疡、恶性淋巴密等)。因此要有的地选择。半个世纪以来，近交系的开发不断提供着新的动物模型材料，大。小鼠疾病作为模型在医学使 用量已高达70~90%。利用近交系作动物模型时还必须认识到： 1动物形成亚系后不应该再视为同一品系。要充分了解新品系的特征和背最材料】 2,即使作为已形成模型的品系，由于不话当的育种方法和环境改变，还可发生新的基因突变和遗传漂变：即存在着变种甚至断种的危险
脊髓灰质炎 Lemming 脊髓灰质炎 多尿症 中国地鼠 糖尿病 肺腺瘤 灰鼠 肺腺瘤 狂犬病 吸血蝙蝠（鼠蝠） 狂犬病 蝙蝠 肾脏腺肉瘤 蛙 肾脏腺肉瘤 生殖生物学 狒狒、蛙、蟾蜍、蝙蝠 生殖 类风湿病因素 吼猴 类风湿病因素 肉瘤 花金属SPP 肉瘤 性染色体异常 水貂、狨猴 性染色体异常 体内红细胞镰状细胞 白尾鹿 镰状细胞贫血 素变质 躯体分离（抗体形成） 鸟、鱼、Pesomyscus、SPP 躯体分隔（抗体形成） 弓形体病 地松鼠、鼠猴、猫 弓形体病 兔热病 Lemming 兔热病 溃疡性结肠炎 黑猩猩 溃疡性结肠炎 尿失禁 水貂 尿结石 病毒性诱发网状组织疾病 美国阿留申群岛水貂 网状组织病 新西兰小鼠 （二）注意所选用动物的实用价值 模型应适用于多数研究者使用，容易复制，实验中便于操作和采集各种标本。同时应该首选一般饲养员较熟悉而便于饲养的动物作研究对 象，这样，就无需特殊的饲养设施和转运条件，经济上和技术上容易得到保证。 此外，动物来源必须充足，选用多胎分娩的动物对扩大样本和重复实验是有益的。尤其对慢性疾病模型来说，动物须有一定的生存期，便 于长期观察使用，以免模型完成时动物已频于死亡或毙于并发症。 野生动物在自然环境中观察有助于正确评价自然发病率和死亡率。但记录困难，在实验条件下维持有一定难度，且对人和家畜有直接和间 接的威胁，使用时要特别加以注意。因此，复制模型时必须注意动物种群的选择，要了解各类动物种群的特点和对复制动物的影响。 用于生物医学研究的动物种群，可按其遗传成分和其环境被研究人员控制的程度，分为三种基本类型：⑴实验室类型，它们可提供最大程 度的遗传和环境操作；⑵家养类型，不论是乡村或城市饲养的，人类对其干扰的程度不同，且动物环境与人类环境可为能极为接近；⑶自然生 态类型。几乎没有人为的干扰。可能某种动物（啮齿目、食肉目、兔形目）可按所有三类类型进行研究，这就增加了对环境和遗传因素作比较 研究的可能性。在选用三类动物种群复制动物模型时，必须了解它们各自的优点和缺点，可参考表9-2。 表9－2 不同类型的动物种群的优点和缺点 优 点 缺 点 （一）实验室种群 1．连续饲养和记录 1．生活于人工环境 2．观察迅速 2．标准日粮 3．个体众多 3．宿主体型大小和疾病的急性本质不太适用于临床或研究 4．生命周期短 4．一般涉及人工诱发的疾病 5．标化的环境和/或遗传组成：近交、小鼠、大鼠、豚鼠、鸡 6．在癌症研究领域中可用于传播性和移植性肿瘤 7．有基本的生化、生理、病理资料 （二）家养动物种群 1．生活于与人类相似或相同的环境 1.饲养：空间、价格、管理、安全 2．发病率常可比较 2.实验对象损失：屠宰 3．可研究自然途径感染的自发性疾病 3.疾病记录和报导极有限 4．短时间内经历疾病的全过程 4.可用的免疫学资料有限 5．很适于临床研究 6．有无限制的生前和死后标本 7．可能进行传播研究 8．在种群中疾病频率既有升高也有降低 （三）野生动物种群 1．容许估计自然条件下疾病的频率 1．疾病记录和报告极有限 2．揭示自然条件下的正常周期（非偶然的） 2．关于模型动物的基本资料有限 3．允许测定自然条件下的因素： 3．难以在实验条件下饲养 （1）预后（2）监测 4．带有对家畜和人有潜在危险性的人畜互传疫病原 （三）注意环境因素对模型动物的影响 复制模型的成败往往与环境的改变有密切关系。拥挤、饮食改变、过度光照、噪音、屏障系统的破坏等，任何一项被忽视都可能给模型动 物带来严重影响。除此以外，复制过程中固定、出血、麻醉、手术、药物和并发症等处理不当，同样会产生难以估量的恶果。因此，要求尽可 能使模型动物处于最小的变动和最少的干扰之中。 (四)不能盲目地使用近交系动物,不然会导致不能控制的因素进入实验 例如自发性糖尿病大鼠(BB、Wistar)除具有糖尿病临床特征外，还发现多种病理变化（外周神经系统严重病变、睾丸萎缩、甲状腺炎、胃 溃疡、恶性淋巴瘤等）。因此要有目的地选择。半个世纪以来，近交系的开发不断提供着新的动物模型材料，大、小鼠疾病作为模型在医学使 用量已高达70～90%。利用近交系作动物模型时还必须认识到： 1.动物形成亚系后不应该再视为同一品系。要充分了解新品系的特征和背景材料。 2.即使作为已形成模型的品系，由于不适当的育种方法和环境改变，还可发生新的基因突变和遗传漂变；即存在着变种甚至断种的危险