神经质细 2.产生和释放产LP细弛如何产生和释放LP,根据对人体白细胞体外培育实验的观察,这一过程包括三个阶段,即激活、产生和释放。 激活过程可能从激活物的有效成分与产LP细胞膜的特异受体结合开始,然后发生吞莲(以及消化细菌)。此时细胞产生一系列的代谢反 应,包括耗氧量增多、糖酵解增强,以及各种水解酶的释放等。曾有人认为激活过程就是吞壁过程,但进一步的研究表明,事实不尽如此, 吞被事先制止时,某些激活物赖粒仍然能发挥激活作用。 般在活后(指体外培音1一小时,可能是L生成的初期在此期。事先加入到培养中的同位素标记氨其酸能楼入到新生成的 中;若加入蛋白质和核糖核酸的合成抑制物,则可抑制LP的生成,表明此需要有新合成的核桔核酸(mRNA)和蛋白质来佩证。已证明L哈 成是需能过程。给氯化钠能阻止合成】 过了此期,即在激活2小时之后,似乎不再需要蛋白质的新合成了,因为在此 之后加入蛋白质合成抑制物,已不再影响LP的生成和释 血白细胞合成的LP,在3~16小时内释放。在此期LP可能由非活化型经酶的作用,转化 活化型,不像合成是需能的,释放1P是不需能的 :阻断细陶评不于扰L的出只有细狗死亡或破 g山的 3,化学性质据目前所知,LP大致是 种较小分子的蛋白质,共耐热 可破坏其致热活性。蛋白酶如蛋白酶、胰 白隋或 在体内的动力学尚父系统究 L的分子量各家报道不 多为人武色的LP约131 也有人报道,人体提纯的LP有15KD和38KD两种,后者同样不耐热,也可 后来的资料表明,较大分子的LP可能是分子量 可能是: D的LP的 聚体。 据报 人体和小鼠 细胞也可释出不同分子量 抗原性和 7和p15这 问的 的它生物 人体LP听 ,只能破坏人体LP的致热性,而对家免、豚鼠和猴的 LP的致热性不能破 强然LP有高度抗 异任 ”可主叉反应 例如人体LP可引起家免或小鼠发热:家免LP能引起蜥蝎发 热, 这种交叉致热性表明, “生的 同的有效部分,能为其肥细跑的特异受体所接受 物学效园 有明 从家免渗出白细泡制备的L 其相提物的致热性约为 g蛋白质引起家兔(约2.5~3.0k8体重 平均发热 经滤膜过滤和层析滤 获得的较纯的LP,致热性约为0. .2μg引起家兔发热1 表明LP的致热性很背 除发热效应之外,LP还能引起疾病急性期的多种反应 包括中性粒细增多、低铁血症、低锌血症, 高明证 肝脏急性期蛋白合成地 、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、 C-反应蛋白、1·抗陕蛋白、血清淀粉样物质A及某些补体成分等。与此同时还出现 肌肉蛋白水解增多和氨基酸血症,以保证急性期蛋白合成增多的需要。因比LP是疾病急性期反应的一种中介分子或系列中介分子之一。 (二)新发现的内生致热原 除LP外,近年来又发现三种内生致热原 1,干扰素干扰素(interfe:on,IFN)是细跑对病毒感染的反应产物,这种糖蛋白物质去糖后仍具活性。由人类白细胞诱生的hlFN,已应用于 临床,有抗病毒,抑制细胞尤其肿篇细胞生长的作用。1984年Diar©o等证明,给家免静脉内注射hlFN。能引起单相热,其致热性不是由于污 染ET.对ET产生耐受性的小鼠,注射FN仍引起发热且不减弱:其致热性也不是由于LP的作用。在家免IFN性发热期间,循环血未出现LP: 体外培育单核细胞加入适量hIFN不引起LP的释放。给猫脑室内(intracerebroventricular..ICV)注射hIFN照例引起发热,表明它本身具有致热 性, 2.肿密坏死因子肿密坏死因子(tumor necrosis factor,.TNF)也是巨噬细跑分泌的一种蛋白质,ET能诱生之.重组TNF(TNF)已用于临 床1期治疗肿瓷,有非特异杀伤肿瓷细胞的作用,给人注射能引起发热反应。Dinarell0等(1986)用家免实验验证其致热性:静脉内注射 1uekg迅速引起单相热。10ugkg引起双相热。在第二热相血浆中出现酒环LP,体外实验证明。rTNF能激活单核细胞产生LP,TNF在70C中加 热30分钟,失去致热性50%。加热的10gkg只引起单相热.但LP加热70℃30分钟,则失去全部致热性。TNF不同于ET,每天注射不出现耐受 性。Dinarello等认为TNF双相热的第一热峰是TNF直接作用于体温调节中枢所致,第二热相是通过LP而引起的, 3.百细胞炎症蛋白.】最近W爬等(1988)新发现一种单核细胞因子,是一种肝素.结合蛋白质,对人体多形核白细胞有化学促活作用 (chemokinesis),在体外能引起中性粒细胞产生H2O2,皮下注射此因子能引起炎症反应,故称之为巨单细胞炎症蛋白1 (macrophageinlammatory protein-l,MIP.1)。进一步研究(Davatelis等,I989)发现,MIP.l给家免静赫内注射引起剂量依赖性发热反 应,热型呈单相。其致热性既不是由于污染ET,也不是由于含有1LP或TNF,也不依赖于PGE,表明它是另一种具有致热性的EP. 四、致热原的作用部位 师乳类动物和人类的体温相对恒定,是依赖体温调节中枢调控产热和散热的平衡来维持的.视前区.前下脑(preopticanteri0 OAH)是体识调节中的点级部分 次级合是征璃 或备用地位。而当PO人去活动如被病灶或人工破坏)时,次级中枢可 AH进行 中报退居次 体温调节或致热原的反应,可前 都是如此 至于致热原(包括ET或LP)的作用部位,迄今尚难确定。许多实验证明,在脑内存在着对T或虹P起反应的 性拉任 目前还未有证据可以表明 LP能作用于外周温 外 调温结构而号引起发 腹腔巨噬细胞 肾细胞癌细胞 神经胶质细胞 滑膜巨噬细胞 肾小球膜细胞 骨髓巨噬细胞 2.产生和释放 产LP细胞如何产生和释放LP,根据对人体白细胞体外培育实验的观察,这一过程包括三个阶段,即激活、产生和释放。 激活过程可能从激活物的有效成分与产LP细胞膜的特异受体结合开始,然后发生吞噬(以及消化细菌)。此时细胞产生一系列的代谢反 应,包括耗氧量增多、糖酵解增强,以及各种水解酶的释放等。曾有人认为激活过程就是吞噬过程,但进一步的研究表明,事实不尽如此,当 吞噬被事先制止时,某些激活物颗粒仍然能发挥激活作用。 一般在激活后(指体外培育)1~2小时,可能是LP生成的初期。在此期,事先加入到培养基中的同位素标记氨基酸能掺入到新生成的LP 中;若加入蛋白质和核糖核酸的合成抑制物,则可抑制LP的生成,表明此期需要有新合成的核糖核酸(mRNA)和蛋白质来保证。已证明LP合 成是需能过程。给氟化钠能阻止合成。 过了此期,即在激活2小时之后,似乎不再需要蛋白质的新合成了。因为在此之后加入蛋白质合成抑制物,已不再影响LP的生成和释放 了。 血白细胞合成的LP,在3~16小时内释放。在此期LP可能由非活化型经酶的作用,转化为活化型。不像合成是需能的,释放LP是不需能的 过程;阻断细胞呼吸不干扰LP的释出只有细胞死亡或破裂才中止释放。因此LP可能是通过细胞膜而释出的。 3.化学性质据目前所知,LP大致是一种较小分子的蛋白质,共耐热性低,加热70℃20分钟即可破坏其致热活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋 白酶或链霉蛋白酶,都能破坏其致热性。 LP在体内的动力学尚欠系统研究,但已知它主要由肾脏清除。 LP的分子量各家报道不一,多数认为人或兔的LP约13~15KD;也有人报道,人体提纯的LP有15KD和38KD两种,后者同样不耐热,也可 为胰蛋白酶所破坏。后来的资料表明,较大分子的LP可能是分子量为15KD的LP的三聚体。据报道,人体和小鼠肿瘤细胞也可释出不同分子量 的LP,可能是二聚体或三聚体。 LP的等电点有两型,即p17和p15这两型都有相同的致热性和其它生物活性。 4.抗原性和致热性交叉反应LP表现高度的抗原特异性。在兔体内对人体LP产生的抗体,只能破坏人体LP的致热性,而对家兔、豚鼠和猴的 LP的致热性不能破坏。根据这种抗原特异性,有的实验室已建立对人体LP的放射免疫检测方法。 虽然LP有高度抗原特异性,但其致热性则在某些种系动物中可呈交叉反应。例如人体LP可引起家兔或小鼠发热;家兔LP能引起蜥蜴发 热,大鼠LP可引起家兔发热。这种交叉致热性表明,上述不同种系动物产生的LP,必然有共同的有效部分,能为其靶细胞的特异受体所接受。 5.生物学效应 LP有明显的致热性。从家兔渗出白细胞制备的LP,其粗提物的致热性约为300~400μg蛋白质引起家兔(约2.5~3.0kg体重) 平均发热1℃;经滤膜过滤和层析滤过而获得的较纯的LP,致热性约为0.1~0.2μg引起家兔发热1℃。表明LP的致热性很强。 除发热效应之外,LP还能引起疾病急性期的多种反应,包括中性粒细胞增多、低铁血症、低锌血症、高铜血症、肝脏急性期蛋白合成增 多。后者包括纤维蛋白原、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、C-反应蛋白、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉样物质A及某些补体成分等。与此同时还出现 肌肉蛋白水解增多和氨基酸血症,以保证急性期蛋白合成增多的需要。因此,LP是疾病急性期反应的一种中介分子或系列中介分子之一。 (二)新发现的内生致热原 除LP外,近年来又发现三种内生致热原。 1.干扰素干扰素(interferon,IFN)是细胞对病毒感染的反应产物,这种糖蛋白物质去糖后仍具活性。由人类白细胞诱生的hIFN,已应用于 临床,有抗病毒,抑制细胞尤其肿瘤细胞生长的作用。1984年Dinarello等证明,给家兔静脉内注射hIFN。能引起单相热,其致热性不是由于污 染ET。对ET产生耐受性的小鼠,注射hIFN仍引起发热且不减弱;其致热性也不是由于LP的作用。在家兔hIFN性发热期间,循环血未出现LP; 体外培育单核细胞加入适量hIFN不引起LP的释放。给猫脑室内(intracerebroventricular,ICV)注射hIFN照例引起发热,表明它本身具有致热 性。 2.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)也是巨噬细胞分泌的一种蛋白质,ET能诱生之。重组TNF(rTNF)已用于临 床1期治疗肿瘤,有非特异杀伤肿瘤细胞的作用,给人注射能引起发热反应。Dinarello等(1986)用家兔实验验证其致热性:静脉内注射 1μg/kg迅速引起单相热,10μg/kg引起双相热,在第二热相血浆中出现循环LP。体外实验证明。rTNF能激活单核细胞产生LP。TNF在70℃中加 热30分钟,失去致热性50%。加热的10μg/kg只引起单相热。但LP加热70℃30分钟,则失去全部致热性。TNF不同于ET,每天注射不出现耐受 性。Dinarello等认为TNF双相热的第一热峰是TNF直接作用于体温调节中枢所致,第二热相是通过LP而引起的。 3.巨噬细胞炎症蛋白-1 最近Wolpe等(1988)新发现一种单核细胞因子,是一种肝素-结合蛋白质,对人体多形核白细胞有化学促活作用 ( chemokinesis ) , 在 体 外 能 引 起 中 性 粒 细 胞 产 生 H2O2 , 皮 下 注 射 此 因 子 能 引 起 炎 症 反 应 , 故 称 之 为 巨 噬 细 胞 炎 症 蛋 白 -1 (macrophageinflammatory protein-1,MIP-1)。进一步研究(Davatelis等,1989)发现,MIP-1给家兔静脉内注射引起剂量依赖性发热反 应,热型呈单相。其致热性既不是由于污染ET,也不是由于含有LP或TNF,也不依赖于PGE,表明它是另一种具有致热性的EP。 四、致热原的作用部位 哺 乳 类 动 物 和 人 类 的 体 温 相 对 恒 定 , 是 依 赖 体 温 调 节 中 枢 调 控 产 热 和 散 热 的 平 衡 来 维 持 的 。 视 前 区 - 前 下 脑 ( preopticanterior hypothalamus,POAH)是体温调节中枢的高级部分,次级部分是延脑、桥脑、中脑和脊髓等。当POAH进行正常活动时,次级中枢退居次要 或备用地位。而当POAH失去活动(如被病灶或人工破坏)时,次级中枢可能取代之而发挥积极作用。无论对体温调节或致热原的反应,可能 都是如此。 至于致热原(包括ET或LP)的作用部位,迄今尚难确定。许多实验证明,在脑内存在着对ET或LP起反应的敏感区。用直接微量注射的方 法显示,这种敏感区正好集中于下丘脑体温调节中枢,其它中枢部位的敏感性较低或不敏感。因此,只要有小量ET或LP通过血脑屏障进入脑 内,就有可能作用于敏感区而引起发热效应。目前还未有证据可以表明,ET或LP能作用于外周温度感受器或其它外周调温结构而引起发热
<<向上翻页向下翻页>>