由于ET的分子量很大,LP的分子量较小,因此多数学者认为,循环ET不能通过血脑屏脾而作用于POAH,LP则能通过血脑屏障而作用于 POAH,其实至今对此仍不能最后肯定或否定.。关于ET能否通过血脑屏障,前文已有论述。关于LP,近年来有的学者提出其作用部位可能位于 血脑屏障外的脑血管区.这个特殊部位,称为下丘脑终板血管器(organum vasculosum laminae terminalis,OVLT)位于第三脑室壁的视上隐 窝处(图42)·这里的毛细血管属于有孔毛细血管,LP可能通过这种毛细血管而作用于血管外周间隙中的巨噬细跑,由后者释放介质再作用 于OVLT区神通元(与POAH相联系)或弥散通过室管膜血脑屏障的紧密连接,而作用于POAH的神经元.这种主张也有待进一步验证 OLT区 POH神经元日 图420VLT在发热向学中的作用示意图(引自Si,1986】 近年来新发现的三种内生致热原的作用部位尚待确定 五、内生致热原的作用方式 ,总要经过一段潜伏期才引起发热,因而它很可能要通过某种或多个中间环节,导致 外介烟 体圆 许多学者推测有某种或某些中枢介质(他称中枢发热介质)参与发热的中枢机制。先后被研究的有单胺(去甲胃上象素,5·羟色胺)、前 列腺素E(PGE)、花生四烯酸的其它行生物,cAMP和Na*/Ca2+比值等。而最受重视的是PGE、cAMP和Na*/Ca2+比值。 E是EP引起发热的主要介质的现行假说的最重要依据是:@脑内(下丘脑)或ICV注射PGE引起发热@LP静脉内注射或FIC 注射写引图发热是 2明显增多:®下脑组织分别与LP、】 育时,都使PGE2合成塔多;④阻断PGE合成的药 对 IFN或 发热都能解 于目前仍 从外周进入脑内,因而有的 字者修改了此假说,提出PGE的 部位是在OV1T区孔 毛细血管外周的巨 噬细 激活 释出P( 是TNF引起下丘 接而作用于POAH的神经元 是许多 料不支持PGE作为发热介质,其根据 特异洁抗物SC19220和HR546能抑止PGE性发热,但不能抑制LP性发 (2)小剂量阿司匹林在抑制LP引起的 FPG正增多的同时。 (3)家免 损伤后,向该处或1CV注/ PGE均不引起发热, 但ICV注入 P仍德写引起发热,表明不需PG正参与:(4)LP注 家免 POAH,使大部分热敏神经元敏感性受抑制,大部分冷 敏神经元的敏 感性提后 但PGE注入POAH,大部分 热敏神经元不受影响,约12冷敏神经元也不受影响;(5)M1P1的致热性与PG正无关 因此,目前还唯肯定PGE是EP性发热的主要介质 (∈)cMP 踮内有较高cAMP 也有丰富的AMP合成降解酶系.它又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质,故当PGE作为发热介因有争议的 同时,cAMP能否作为发热介质参与中枢机制,倍受重视。十多年前国外学者积累了一些资料,支持cAMP参与发热中枢机制,主要是:①把 丁酰cAMP给猫、免、大脑内注射,迅速引起发热;@家免静脉内注射LP引起发热时,CSF中cAMP浓度明显增高,而环境高温引起的体温升 高,不伴有CSF中AMP增多。③注射茶碱(磷酸二酯南抑制物)在增高脑内AMP浓度的同时,增强LP性发热:而注射尼克酸(磷酸二酯慎激 活物)则在降低cAMP浓度的同时,使LP性发热减弱。 至于LP如何引起脑内eAMP增多,最新研究资料表明,LP可能通过提亮Na+Ca2+比值。再引起脑内eAMP增多, (三)N+/Ca2+比值 实验表明,用生理盐水普换人工购脊液作动物略室灌注时,引起了猫的体温明显上升,而加入CC2则可防止体温上升.用等渗燕糖溶液 灌注后下丘脑,体温无变化:若加入Na+,就引起体温上升:若加入Ca2+,则可降温。因而提出体温调定点受Na+/C2+比值所调控,强调 Ca2+浓度是调定点的生理学基础,Na+/Ca2+比值上升可致调定点上移,并确定其敏感区位于后下丘脑, 讲一步实验证明,辞脉内注时L引记发热时,增加灌注脑室的人工脑着液中的C1+浓度,可抑到发热效应。若细灌注液改为等卷裤城溶 液,则静球内注射LP不引起发热,表明LP可能通过提高下丘脑N+/Ca2+比值,使调定点上移而启动调温反应,引起体温上升.在应用放射性 同位素钠和钙的实验中发现,发热时下丘脑组织内Na+/C2+比值上升.由于ET的分子量很大,LP的分子量较小,因此多数学者认为,循环ET不能通过血脑屏障而作用于POAH,LP则能通过血脑屏障而作用于 POAH。其实至今对此仍不能最后肯定或否定。关于ET能否通过血脑屏障,前文已有论述。关于LP,近年来有的学者提出其作用部位可能位于 血脑屏障外的脑血管区。这个特殊部位,称为下丘脑终板血管器(organum vasculosum laminae terminalis,OVLT)位于第三脑室壁的视上隐 窝处(图4-2)。这里的毛细血管属于有孔毛细血管,LP可能通过这种毛细血管而作用于血管外周间隙中的巨噬细胞,由后者释放介质再作用 于OVLT区神通元(与POAH相联系)或弥散通过室管膜血脑屏障的紧密连接,而作用于POAH的神经元。这种主张也有待进一步验证。 图4-2 OVLT在发热病学中的作用示意图(引自Stitt,1986) 近年来新发现的三种内生致热原的作用部位尚待确定。 五、内生致热原的作用方式 无论EP是否通过血脑屏障,它在给动物静脉内注射后,总要经过一段潜伏期才引起发热。因而它很可能要通过某种或多个中间环节,导致 调定点上移,再通过调温反应而引起发热。 许多学者推测有某种或某些中枢介质(也称中枢发热介质)参与发热的中枢机制。先后被研究的有单胺(去甲肾上腺素、5-羟色胺)、前 列腺素E(PGE)、花生四烯酸的其它衍生物,cAMP和Na+/Ca2+比值等。而最受重视的是PGE、cAMP和Na+/Ca2+比值。 (一)前列腺素 主张PGE是EP引起发热的主要介质的现行假说的最重要依据是:①脑内(下丘脑)或ICV注射PGE引起发热;②LP静脉内注射或IFn ICV 注射引起发热是时,CSF中PGE2明显增多;③下脑组织分别与LP、IFN或TNF在体外培育时,都使PGE2合成增多;④阻断PGE合成的药物, 对LP、IFN或TNF性发热都能解热。 鉴于目前仍无直接证据以示LP能从外周进入脑内,因而有的学者修改了此假说,提出PGE的释放部位是在OVLT区孔性毛细血管外周的巨 噬细胞(参阅图4-2)。LP激活后者释出PGE,作用于OVLT区的神经元或弥散过室管膜细胞紧密连接而作用于POAH的神经元。 此外,Dinarello等(1986)认为TNF引起的双相热的第一相,是TNF引起下丘脑PGE增多的效应。 但是许多资料不支持PGE作为发热介质,其根据是:(1)PGE的两种特异拮抗物SC19220和HR546能抑止PGE性发热,但不能抑制LP性发 热;(2)小剂量阿司匹林在抑制LP引起的CSF PGE增多的同时,可不抑制体温上升;(3)家兔两侧POAH摘除或损伤后,向该处或ICV注入 PGE均不引起发热,但ICV注入LP仍能引起发热,表明不需PGE参与;(4)LP注入家兔POAH,使大部分热敏神经元敏感性受抑制,大部分冷 敏神经元的敏感性提高,但PGE注入POAH,大部分热敏神经元不受影响,约1/2冷敏神经元也不受影响;(5)MIP-1的致热性与PGE无关。 因此,目前还难肯定PGE是EP性发热的主要介质。 (二)cAMP 脑内有较高cAMP,也有丰富的cAMP合成降解酶系。它又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质,故当PGE作为发热介质有争议的 同时,cAMP能否作为发热介质参与中枢机制,倍受重视。十多年前国外学者积累了一些资料,支持cAMP参与发热中枢机制,主要是:①把二 丁酰cAMP给猫、兔、大鼠脑内注射,迅速引起发热;②家兔静脉内注射LP引起发热时,CSF中cAMP浓度明显增高,而环境高温引起的体温升 高,不伴有CSF中cAMP增多。③注射茶碱(磷酸二酯酶抑制物)在增高脑内cAMP浓度的同时,增强LP性发热;而注射尼克酸(磷酸二酯酶激 活物)则在降低cAMP浓度的同时,使LP性发热减弱。 至于LP如何引起脑内cAMP增多,最新研究资料表明,LP可能通过提高Na+/Ca2+比值,再引起脑内cAMP增多。 (三)Na+/Ca2+比值 实验表明,用生理盐水替换人工脑脊液作动物脑室灌注时,引起了猫的体温明显上升,而加入CaCl2则可防止体温上升。用等渗蔗糖溶液 灌注后下丘脑,体温无变化;若加入Na+,就引起体温上升;若加入Ca2+,则可降温。因而提出体温调定点受Na+/Ca2+比值所调控,强调 Ca2+浓度是调定点的生理学基础,Na+/Ca2+比值上升可致调定点上移,并确定其敏感区位于后下丘脑。 进一步实验证明,静脉内注射LP引起发热时,增加灌注脑室的人工脑脊液中的Ca2+浓度,可抑制发热效应。若把灌注液改为等渗蔗糖溶 液,则静脉内注射LP不引起发热,表明LP可能通过提高下丘脑Na+/Ca2+比值,使调定点上移而启动调温反应,引起体温上升。在应用放射性 同位素钠和钙的实验中发现,发热时下丘脑组织内Na+/Ca2+比值上升
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